我们能重写DNA来治疗基因疾病吗?
-
0:01 - 0:05你父母给你的最重要的礼物
-
0:05 - 0:08就是2组包含30亿个碱基的DNA,
-
0:08 - 0:10它们构成了你的基因组。
-
0:10 - 0:12但就像任何包含太多零件的东西一样,
-
0:12 - 0:14这个礼物非常脆弱。
-
0:15 - 0:18太阳光、吸烟、不健康的饮食,
-
0:18 - 0:21甚至是细胞自身出现的错误,
-
0:21 - 0:23都能改变你的基因组。
-
0:25 - 0:28最常见的DNA改变
-
0:28 - 0:32就是一个字母,也叫一个碱基,
比如C(胞嘧啶), -
0:32 - 0:36换成了别的碱基,如T(胸腺嘧啶)、
G(鸟嘌呤)或者A(腺嘌呤)。 -
0:37 - 0:40每一天,你身体里的细胞
会累计发生数亿次 -
0:40 - 0:45单碱基的改变,
这也被称作“点突变”。 -
0:46 - 0:49大部分点突变是无害的。
-
0:49 - 0:50但时不时,
-
0:50 - 0:54点突变会干扰细胞的某项重要功能,
-
0:54 - 0:57或者引起细胞出现异常行为。
-
0:58 - 1:01如果这种变异是从父母遗传而来的,
-
1:01 - 1:04或者发生于你生命早期,
-
1:04 - 1:07那么结果很可能是
你的大部分甚至全部细胞 -
1:07 - 1:09都带有这种有害变异。
-
1:09 - 1:12你可能就会像其他成千上万人一样
-
1:12 - 1:14患上基因疾病,
-
1:14 - 1:17像镰刀型红血球病,或者早衰症,
-
1:17 - 1:20或者肌肉萎缩症,
或者家族黑蒙性痴呆症。 -
1:22 - 1:25由点基因突变引起的
这些不幸的遗传疾病 -
1:25 - 1:27让我们尤其沮丧,
-
1:27 - 1:30因为我们往往已经知道
哪个具体字母(碱基)发生了突变, -
1:30 - 1:35从而导致了疾病。
因此理论上,我们可以治愈它。 -
1:35 - 1:38数百万人被镰刀型红血球病折磨,
-
1:38 - 1:41因为他们的血红蛋白基因中
-
1:41 - 1:44都含有从A到T的点突变。
-
1:46 - 1:49而患有早衰症的孩子
-
1:49 - 1:51只不过生来就在基因组中的
某个位置有一个T, -
1:51 - 1:52而正常的基因应该是C,
-
1:53 - 1:57令人悲伤的是,这些聪明美好的孩子
-
1:57 - 2:01衰老得非常快,通常活不过14岁。
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2:02 - 2:04纵观整个医药史,
-
2:04 - 2:07我们还没有找到有效的方法
-
2:07 - 2:09可以在生命系统中纠正点突变,
-
2:09 - 2:12将引起疾病的T改回正常的C。
-
2:13 - 2:15但现在我们有办法了。
-
2:15 - 2:20因为我的实验室
最近成功发明了一种技术, -
2:20 - 2:21叫做“碱基编辑”。
-
2:23 - 2:25关于我们如何发明“碱基编辑”的故事
-
2:25 - 2:28可以追溯到30亿年前。
-
2:29 - 2:32我们通常认为细菌是感染源,
-
2:32 - 2:35但其实细菌本身也容易被感染,
-
2:35 - 2:37特别是被病毒。
-
2:38 - 2:40因此大约30亿年前,
-
2:40 - 2:44细菌进化出一种防御机制,
来抵抗病毒感染。 -
2:46 - 2:48这种防御机制如今被称为CRISPR。
-
2:49 - 2:52CRISPR里最强的武器
是这种紫色的蛋白质, -
2:52 - 2:56它就像分子剪刀一样,
可以剪断DNA链, -
2:56 - 2:58将双螺旋结构剪成2条单螺旋链。
-
2:59 - 3:03如果CRISPR分不清
细菌和病毒的DNA, -
3:03 - 3:06这就不能算是一个好的防御系统。
-
3:06 - 3:09但CRISPR最神奇之处在于
-
3:09 - 3:13剪刀可以被编辑,
-
3:13 - 3:17专门寻找、锁定和剪断
-
3:17 - 3:19特定的DNA片段。
-
3:21 - 3:24所以当细菌首次遇到某个病毒时,
-
3:24 - 3:28它会存储一小段病毒的DNA
-
3:28 - 3:31以此来引导CRISPR的剪刀,
-
3:31 - 3:35如果将来发生感染,
就剪断病毒的DNA链。 -
3:36 - 3:41剪断病毒的DNA
会扰乱该病毒基因的表达功能, -
3:41 - 3:43从而中断病毒的生命。
-
3:46 - 3:51许多优秀的研究者,比如
埃马纽埃尔·卡彭蒂耶、乔治·丘奇, -
3:51 - 3:54詹妮佛·杜德纳和张锋,
-
3:54 - 3:58在6年前展示了
CRISPR的剪刀可以被编辑, -
3:58 - 4:00用来剪断我们选择的DNA片段,
-
4:00 - 4:03人类的基因片段,
-
4:03 - 4:06而不是细菌选的病毒的DNA片段。
-
4:07 - 4:09效果是相似的。
-
4:10 - 4:12通过剪断基因中的DNA片段
-
4:12 - 4:16同样会影响被剪基因的功能,
-
4:17 - 4:21方法就是在被剪的位置上增加或删除
-
4:21 - 4:23随机的DNA碱基组合。
-
4:25 - 4:29在某些情况下,扰乱基因非常有用。
-
4:30 - 4:34但对于大部分引起遗传疾病的
点突变而言, -
4:34 - 4:39仅仅剪断已经发生变异的基因,
对病人而言并没有意义, -
4:39 - 4:43因为这些变异基因的功能需要重置,
-
4:43 - 4:44而不是进一步打乱。
-
4:45 - 4:48因此,把那些引起镰刀型贫血的,
-
4:48 - 4:51已经变异的血红蛋白基因剪断,
-
4:51 - 4:54并不能恢复病人的造血功能。
-
4:56 - 5:00有时候我们可以加入
一些新的DNA片段到细胞中, -
5:00 - 5:03替代被剪断区域周围的DNA链,
-
5:03 - 5:08但可惜的是这一过程
对大部分细胞不起作用, -
5:08 - 5:10被影响的基因仍占主导地位。
-
5:12 - 5:14像许多科学家一样,
我梦想着未来有一天, -
5:14 - 5:17我们可以治疗甚至治愈
-
5:17 - 5:19人类遗传疾病。
-
5:19 - 5:23但我们缺乏修复点突变的方法,
-
5:23 - 5:26而点突变是大部分
人类基因疾病的主因, -
5:26 - 5:28是我们需要解决的主要问题。
-
5:29 - 5:32我是一名化学家,我跟我的学生们
-
5:32 - 5:37一起研究将化学反应
应用于单个DNA碱基上的方法, -
5:37 - 5:43从而真正修复,而不仅仅是
终止引起基因疾病的变异。 -
5:45 - 5:47我们的成果就是分子机器,
-
5:47 - 5:48叫做“碱基编辑器”。
-
5:50 - 5:55碱基编辑器使用的是
类似CRISPR剪刀的可编程搜索机制, -
5:55 - 5:58但与剪断DNA不同的是,
-
5:58 - 6:01它们直接将一个碱基变成另一个,
-
6:01 - 6:03而不会破坏基因的其他部分。
-
6:05 - 6:09如果将CRISPR蛋白质
比作分子剪刀的话, -
6:09 - 6:12碱基编辑器就像铅笔,
-
6:12 - 6:15它能直接改写DNA碱基,
-
6:16 - 6:20通过重新排列DNA碱基上的原子,
-
6:20 - 6:22而不是将它变成一个不同的碱基。
-
6:24 - 6:26碱基编辑器在大自然中并不存在。
-
6:27 - 6:30实际上,我们制造的
第一个碱基编辑器,如图所示, -
6:30 - 6:31是由3种独立的蛋白质组成,
-
6:31 - 6:34它们甚至都不是来自同一个生物体。
-
6:34 - 6:39我们首先抑制CRISPR剪刀
剪断DNA的功能, -
6:39 - 6:44并通过编程的方法,保持其搜索和锁定
-
6:44 - 6:45目标DNA片段的能力。
-
6:46 - 6:49在功能被抑制的CRISPR剪刀上,
图中蓝色的部分, -
6:49 - 6:52我们加上了第2种蛋白质,
在这里用红色标出, -
6:52 - 6:56它会与DNA碱基C发生化学反应,
-
6:56 - 6:59将其转换成与T行为相似的碱基。
-
7:01 - 7:04第3步,我们将图片中
用紫色标出的蛋白质 -
7:04 - 7:05加在前2种蛋白质上,
-
7:05 - 7:09来保护被编辑过的碱基不被细胞移除。
-
7:10 - 7:13最终结果就是制造出一个
由3部分组成的蛋白质, -
7:13 - 7:18这也是我们在史上首次
将基因组特定位置的 -
7:18 - 7:20碱基C转换为T。
-
7:21 - 7:25但做到这一步,
我们的工作也仅仅完成了一半。 -
7:25 - 7:27因为为了保持细胞的稳定,
-
7:27 - 7:31DNA双螺旋结构中的两条链
必须形成碱基对。 -
7:32 - 7:36因为C只能跟G配对,
-
7:36 - 7:39T只能跟A配对,
-
7:40 - 7:45如果只是将一链上的碱基C变成T,
-
7:45 - 7:47会造成DNA双螺旋的不匹配,
-
7:47 - 7:52要解决这个问题,
细胞需要决定替换哪一条链。 -
7:53 - 7:57我们认识到可以改进
这个由3部分组成的蛋白质, -
7:59 - 8:03将未编辑的那条链标记为
-
8:03 - 8:04要被切割掉。
-
8:05 - 8:08这个小缺口诱骗细胞
-
8:08 - 8:13用A取代未编辑的G,
-
8:13 - 8:15因为它重新生成了完整的单链,
-
8:15 - 8:19这样就完成了C-G碱基对
-
8:19 - 8:22到稳定的T-A碱基对的转变。
-
8:25 - 8:26在实验室前博士后Alexis Komor
-
8:26 - 8:30领导的几年努力工作之后,
-
8:30 - 8:33我们成功地开发了第一代碱基编辑器,
-
8:33 - 8:37将指定位置的C都转变为T,
-
8:37 - 8:39G都转变为A。
-
8:41 - 8:46在3.5万多个已知的
与点突变有关的疾病中, -
8:46 - 8:50第一代碱基编辑器可以逆转的两种突变
-
8:50 - 8:56总共占致病点突变的
14%或5000种左右。 -
8:57 - 9:01但是,纠正大部分致病点突变
-
9:01 - 9:05需要开发第二代碱基编辑器,
-
9:05 - 9:09一个可以将A都转变为G
或T都转变为C的工具。 -
9:11 - 9:15在实验室前博士后
Nicole Gaudelli的领导下, -
9:15 - 9:18我们着手开发了这个第二代碱基编辑器,
-
9:18 - 9:24从理论上讲,这样可以
纠正近一半的致病点基因突变, -
9:24 - 9:28包括导致早衰症的突变。
-
9:30 - 9:33我们意识到我们可以再次借助,
-
9:33 - 9:37CRISPR剪刀的靶向机制,
-
9:37 - 9:43将新的碱基编辑器
带到基因组的正确位置。 -
9:44 - 9:47但我们很快遇到了
一个棘手的难题; -
9:48 - 9:50具体来说,在DNA中没有
-
9:50 - 9:54已知的蛋白质
可以将A转化成G -
9:54 - 9:56或者T转化成C。
-
9:57 - 9:59面对如此严重的困难险阻,
-
9:59 - 10:01很多学生可能会寻找其他方案,
-
10:01 - 10:03而不是咨询其他研究顾问。
-
10:03 - 10:04(笑声)
-
10:04 - 10:06但Nicole同意继续实施一项
-
10:06 - 10:09当时看来雄心勃勃的计划。
-
10:10 - 10:12鉴于缺乏一种自然产生的蛋白质
-
10:12 - 10:14来进行必要的化学反应,
-
10:14 - 10:18我们决定在实验室里
进化我们自己的蛋白质 -
10:18 - 10:22来把A转化成一个像G一样的碱基,
-
10:22 - 10:27从一种对RNA进行相关
化学反应的蛋白质开始。 -
10:27 - 10:31我们建立了达尔文适者生存选择体系,
-
10:31 - 10:35探索了数千万种蛋白质变异,
-
10:35 - 10:37只允许那些能够进行
-
10:37 - 10:40必要化学反应的罕见变异存活下来。
-
10:42 - 10:44我们最终得到了这里显示的蛋白质,
-
10:44 - 10:47第一个能把DNA中的A
-
10:47 - 10:49转化成类似G的碱基。
-
10:49 - 10:51当我们把这个蛋白质连接到
-
10:51 - 10:53受到抑制的CRISPR剪刀上,
这里用蓝色标示, -
10:53 - 10:56第二代碱基编辑器就诞生了,
-
10:56 - 10:59可以把A转变为G,
-
10:59 - 11:02然后使用第一代碱基编辑器中
-
11:02 - 11:04同样的链切割策略
-
11:04 - 11:10诱骗细胞用C取代未编辑的T,
-
11:10 - 11:12当它重新生成单链后,
-
11:12 - 11:16就完成了A-T碱基对
到G-C碱基对的转变。 -
11:17 - 11:19(鼓掌)
-
11:19 - 11:20谢谢。
-
11:20 - 11:23(鼓掌)
-
11:23 - 11:26作为一个美国学术科学家,
-
11:26 - 11:28我还不是很习惯被掌声打断。
-
11:28 - 11:31(笑声)
-
11:31 - 11:36我们开发的这两代碱基编辑器
-
11:36 - 11:38分别诞生于3年前和1年半前而已。
-
11:39 - 11:41但在这短短的时间里,
-
11:41 - 11:45碱基编辑器已经被
生物医学团队广泛使用。 -
11:46 - 11:50碱基编辑器应全球超过
1000位研究者的请求 -
11:50 - 11:54已经被发送到全球各地多达6千次。
-
11:55 - 11:59目前发表的相关科研论文多达百篇,
-
11:59 - 12:03包括了从细菌到植物,
从老鼠到灵长类动物的生物体中 -
12:03 - 12:05使用的碱基编辑器。
-
12:08 - 12:10碱基编辑器还太新,
-
12:10 - 12:12尚未进入人体临床试验,
-
12:12 - 12:18科学家们已经在为之努力了,
-
12:18 - 12:20他们成功使用动物的碱基编辑器
-
12:20 - 12:24来纠正导致人类遗传疾病的点突变。
-
12:26 - 12:27比如,
-
12:27 - 12:31由Luke Koblan和Jon Levy领导
的一个科学家合作小组, -
12:31 - 12:33外加我们实验室的两个学生,
-
12:33 - 12:37最近使用了一种病毒
将第二代碱基编辑器 -
12:37 - 12:40植入患有早衰症的老鼠体内,
-
12:40 - 12:43把致病的T变回C,
-
12:43 - 12:48并在DNA、RNA和蛋白质层面上
逆转了其导致的后果。 -
12:49 - 12:52碱基编辑器也被用于动物身上
-
12:52 - 12:55来逆转酪氨酸血症,
-
12:56 - 12:59地中海贫血,肌营养不良,
-
12:59 - 13:03苯丙酮尿症,某种先天性耳聋
-
13:03 - 13:05和某种类型的心血管疾病——
-
13:05 - 13:10在这些案例中,通过直接纠正
-
13:10 - 13:12导致或者参与致病的点突变
就可以逆转病症。 -
13:14 - 13:16在植物中,碱基编辑器已被用于
-
13:16 - 13:20引入单个DNA字符的改变
-
13:20 - 13:22以带来更好的收成。
-
13:22 - 13:27生物学家也使用了碱基编辑器
来探索单个碱基 -
13:27 - 13:30在与癌症等疾病相关的基因中的作用。
-
13:31 - 13:36我联合创办的两家公司,
Beam Therapeutics和Pairwise Plants, -
13:36 - 13:39正使用碱基编辑器治疗人类基因疾病
-
13:39 - 13:41和改善农业。
-
13:42 - 13:44所有这些对碱基编辑的应用
-
13:44 - 13:47都发生在不到三年的时间里:
-
13:47 - 13:49在科学的历史尺度上,
-
13:49 - 13:51这只是一眨眼的功夫。
-
13:53 - 13:54在碱基编辑器
-
13:54 - 13:57提升基因疾病病人的生命质量前,
-
13:57 - 14:01我们仍有很多额外的工作要做。
-
14:01 - 14:04尽管许多这些疾病被认为是
-
14:04 - 14:06只需要纠正器官中
很小一部分细胞 -
14:06 - 14:09的潜在突变就能治疗的,
-
14:09 - 14:12将分子机器(如碱基编辑器)
-
14:12 - 14:14送入人体细胞
-
14:14 - 14:15仍然富有挑战。
-
14:17 - 14:20利用自然界的病毒来传递碱基编辑器,
-
14:20 - 14:23而不是让你感冒的分子来做这个,
-
14:23 - 14:25是几种已经成功实践的
-
14:25 - 14:27有前景的传递策略之一。
-
14:28 - 14:31继续研究开发新的分子机器,
-
14:31 - 14:33找到其他的方法
-
14:33 - 14:35将一个碱基对转变成
另一个碱基对, -
14:35 - 14:40并尽量减少细胞非目标位置上
不必要的编辑 -
14:40 - 14:41是非常重要的。
-
14:42 - 14:46与其他科学家、医生、
伦理学家和政府合作, -
14:46 - 14:51最大限度地提高
碱基编辑用于深思熟虑、 -
14:51 - 14:54安全和合乎道德的可能性,
-
14:54 - 14:56仍然是一项重要义务。
-
14:58 - 14:59尽管有这些挑战,
-
14:59 - 15:03如果你在五年前告诉我
-
15:03 - 15:04全球的研究人员
-
15:04 - 15:08将使用实验室发明的分子机器
-
15:08 - 15:11来直接有效地把单个碱基对
-
15:11 - 15:12转变成另一个碱基对,
-
15:12 - 15:15放在特定的基因组位置,
-
15:15 - 15:19而且不会产生其他结果,
-
15:19 - 15:20我会反问你,
-
15:20 - 15:22“你是不是在读哪本科幻小说?”
-
15:24 - 15:27感谢我们孜孜不倦的学生,
-
15:27 - 15:32他们有惊人的创造力来设计工具,
使得我们可以改造自身, -
15:32 - 15:35并勇敢地去进化
原本无法进化出的特征, -
15:35 - 15:40碱基编辑已经开始将
科幻小说般的渴望 -
15:40 - 15:42转变成令人兴奋的现实,
-
15:42 - 15:45我们给孩子们最重要的礼物
-
15:46 - 15:49可能不再只是30亿DNA个碱基,
-
15:49 - 15:52同时还有保护和修复它们的方法。
-
15:52 - 15:53谢谢。
-
15:53 - 15:58(鼓掌)
-
15:58 - 15:59谢谢。
- Title:
- 我们能重写DNA来治疗基因疾病吗?
- Speaker:
- 刘如谦
- Description:
-
在一个科学发现的故事中,化学生物学家刘如谦(David R. Liu)分享了一个突破:他的实验室开发出了可以重写DNA的碱基编辑器。基因组编辑的这一关键步骤将CRISPR的前景提升到了一个新的水平:如果CRISPR蛋白质是分子剪刀,经过编程可以剪切特定的DNA片段,那么碱基编辑器就是铅笔,能够直接将一个DNA字母改写成另一个。通过该演讲了解更多关于这些分子机器的工作原理,以及它们治疗甚至治愈遗传疾病的潜力。
- Video Language:
- English
- Team:
- closed TED
- Project:
- TEDTalks
- Duration:
- 16:12
Yolanda Zhang approved Chinese, Simplified subtitles for Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? | ||
Yolanda Zhang edited Chinese, Simplified subtitles for Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? | ||
Yolanda Zhang edited Chinese, Simplified subtitles for Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? | ||
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Yolanda Zhang edited Chinese, Simplified subtitles for Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? | ||
Yolanda Zhang edited Chinese, Simplified subtitles for Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? | ||
Yolanda Zhang edited Chinese, Simplified subtitles for Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? | ||
Yolanda Zhang edited Chinese, Simplified subtitles for Can we cure genetic diseases by rewriting DNA? |