0:00:01.286,0:00:05.311
你父母给你的最重要的礼物

0:00:05.311,0:00:08.061
就是2组包含30亿个碱基的DNA，

0:00:08.065,0:00:09.649
它们构成了你的基因组。

0:00:10.014,0:00:12.475
但就像任何包含太多零件的东西一样，

0:00:12.475,0:00:13.915
这个礼物非常脆弱。

0:00:14.815,0:00:18.355
太阳光、吸烟、不健康的饮食，

0:00:18.359,0:00:21.365
甚至是细胞自身出现的错误，

0:00:21.365,0:00:23.318
都能改变你的基因组。

0:00:24.942,0:00:28.220
最常见的DNA改变

0:00:28.224,0:00:32.473
就是一个字母，也叫一个碱基，[br]比如C（胞嘧啶），

0:00:32.477,0:00:35.738
换成了别的碱基，如T(胸腺嘧啶)、[br]G(鸟嘌呤)或者A(腺嘌呤)。

0:00:36.744,0:00:40.101
每一天，你身体里的细胞[br]会累计发生数亿次

0:00:40.101,0:00:44.977
单碱基的改变，[br]这也被称作“点突变”。

0:00:46.147,0:00:48.678
大部分点突变是无害的。

0:00:48.682,0:00:49.844
但时不时，

0:00:49.844,0:00:53.877
点突变会干扰细胞的某项重要功能，

0:00:53.881,0:00:57.256
或者引起细胞出现异常行为。

0:00:58.099,0:01:01.082
如果这种变异是从父母遗传而来的，

0:01:01.082,0:01:03.776
或者发生于你生命早期，

0:01:03.776,0:01:06.766
那么结果很可能是[br]你的大部分甚至全部细胞

0:01:06.766,0:01:08.708
都带有这种有害变异。

0:01:09.153,0:01:12.417
你可能就会像其他成千上万人一样

0:01:12.417,0:01:14.058
患上基因疾病，

0:01:14.062,0:01:17.079
像镰刀型红血球病，或者早衰症，

0:01:17.079,0:01:20.230
或者肌肉萎缩症，[br]或者家族黑蒙性痴呆症。

0:01:22.225,0:01:25.407
由点基因突变引起的[br]这些不幸的遗传疾病

0:01:25.411,0:01:27.408
让我们尤其沮丧，

0:01:27.408,0:01:30.352
因为我们往往已经知道[br]哪个具体字母（碱基）发生了突变，

0:01:30.352,0:01:34.552
从而导致了疾病。[br]因此理论上，我们可以治愈它。

0:01:35.268,0:01:38.117
数百万人被镰刀型红血球病折磨，

0:01:38.121,0:01:41.206
因为他们的血红蛋白基因中

0:01:41.206,0:01:43.597
都含有从A到T的点突变。

0:01:45.529,0:01:48.661
而患有早衰症的孩子

0:01:48.665,0:01:50.827
只不过生来就在基因组中的[br]某个位置有一个T，

0:01:50.827,0:01:52.276
而正常的基因应该是C，

0:01:53.125,0:01:56.558
令人悲伤的是，这些聪明美好的孩子

0:01:56.558,0:02:00.564
衰老得非常快，通常活不过14岁。

0:02:02.358,0:02:03.845
纵观整个医药史，

0:02:03.845,0:02:07.109
我们还没有找到有效的方法

0:02:07.109,0:02:08.902
可以在生命系统中纠正点突变，

0:02:08.902,0:02:12.142
将引起疾病的T改回正常的C。

0:02:13.482,0:02:15.444
但现在我们有办法了。

0:02:15.444,0:02:19.664
因为我的实验室[br]最近成功发明了一种技术，

0:02:19.668,0:02:21.488
叫做“碱基编辑”。

0:02:23.277,0:02:25.265
关于我们如何发明“碱基编辑”的故事

0:02:25.265,0:02:27.999
可以追溯到30亿年前。

0:02:29.055,0:02:31.715
我们通常认为细菌是感染源，

0:02:31.719,0:02:35.047
但其实细菌本身也容易被感染，

0:02:35.047,0:02:36.984
特别是被病毒。

0:02:37.871,0:02:40.006
因此大约30亿年前，

0:02:40.006,0:02:43.926
细菌进化出一种防御机制，[br]来抵抗病毒感染。

0:02:45.649,0:02:48.434
这种防御机制如今被称为CRISPR。

0:02:49.008,0:02:51.833
CRISPR里最强的武器[br]是这种紫色的蛋白质，

0:02:51.837,0:02:55.619
它就像分子剪刀一样，[br]可以剪断DNA链，

0:02:55.619,0:02:58.087
将双螺旋结构剪成2条单螺旋链。

0:02:59.323,0:03:03.293
如果CRISPR分不清[br]细菌和病毒的DNA，

0:03:03.293,0:03:05.562
这就不能算是一个好的防御系统。

0:03:06.315,0:03:09.094
但CRISPR最神奇之处在于

0:03:09.094,0:03:12.515
剪刀可以被编辑，

0:03:12.515,0:03:16.608
专门寻找、锁定和剪断

0:03:16.612,0:03:19.370
特定的DNA片段。

0:03:20.911,0:03:24.292
所以当细菌首次遇到某个病毒时，

0:03:24.292,0:03:27.705
它会存储一小段病毒的DNA

0:03:27.709,0:03:31.357
以此来引导CRISPR的剪刀，

0:03:31.357,0:03:34.933
如果将来发生感染，[br]就剪断病毒的DNA链。

0:03:35.778,0:03:40.691
剪断病毒的DNA[br]会扰乱该病毒基因的表达功能，

0:03:40.695,0:03:43.417
从而中断病毒的生命。

0:03:46.059,0:03:50.844
许多优秀的研究者，比如[br]埃马纽埃尔·卡彭蒂耶、乔治·丘奇，

0:03:50.844,0:03:53.531
詹妮佛·杜德纳和张锋，

0:03:53.531,0:03:57.530
在6年前展示了[br]CRISPR的剪刀可以被编辑，

0:03:57.544,0:04:00.125
用来剪断我们选择的DNA片段，

0:04:00.125,0:04:02.518
人类的基因片段，

0:04:02.518,0:04:05.901
而不是细菌选的病毒的DNA片段。

0:04:06.550,0:04:09.084
效果是相似的。

0:04:09.606,0:04:12.038
通过剪断基因中的DNA片段

0:04:12.038,0:04:16.225
同样会影响被剪基因的功能，

0:04:16.997,0:04:21.428
方法就是在被剪的位置上增加或删除

0:04:21.428,0:04:22.941
随机的DNA碱基组合。

0:04:24.625,0:04:28.506
在某些情况下，扰乱基因非常有用。

0:04:30.005,0:04:34.300
但对于大部分引起遗传疾病的[br]点突变而言，

0:04:34.300,0:04:38.661
仅仅剪断已经发生变异的基因，[br]对病人而言并没有意义，

0:04:38.661,0:04:42.653
因为这些变异基因的功能需要重置，

0:04:42.653,0:04:44.318
而不是进一步打乱。

0:04:45.259,0:04:48.125
因此，把那些引起镰刀型贫血的，

0:04:48.125,0:04:50.682
已经变异的血红蛋白基因剪断，

0:04:50.682,0:04:54.228
并不能恢复病人的造血功能。

0:04:55.631,0:04:59.972
有时候我们可以加入[br]一些新的DNA片段到细胞中，

0:04:59.976,0:05:03.417
替代被剪断区域周围的DNA链，

0:05:03.421,0:05:07.749
但可惜的是这一过程[br]对大部分细胞不起作用，

0:05:07.749,0:05:10.230
被影响的基因仍占主导地位。

0:05:12.297,0:05:14.479
像许多科学家一样，[br]我梦想着未来有一天，

0:05:14.483,0:05:17.251
我们可以治疗甚至治愈

0:05:17.251,0:05:18.672
人类遗传疾病。

0:05:19.135,0:05:22.930
但我们缺乏修复点突变的方法，

0:05:22.930,0:05:25.984
而点突变是大部分[br]人类基因疾病的主因，

0:05:25.998,0:05:28.396
是我们需要解决的主要问题。

0:05:29.434,0:05:32.102
我是一名化学家，我跟我的学生们

0:05:32.106,0:05:37.045
一起研究将化学反应[br]应用于单个DNA碱基上的方法，

0:05:37.045,0:05:42.704
从而真正修复，而不仅仅是[br]终止引起基因疾病的变异。

0:05:44.522,0:05:47.054
我们的成果就是分子机器，

0:05:47.054,0:05:48.482
叫做“碱基编辑器”。

0:05:49.618,0:05:55.077
碱基编辑器使用的是[br]类似CRISPR剪刀的可编程搜索机制，

0:05:55.077,0:05:58.017
但与剪断DNA不同的是，

0:05:58.017,0:06:01.018
它们直接将一个碱基变成另一个，

0:06:01.022,0:06:03.295
而不会破坏基因的其他部分。

0:06:04.674,0:06:08.816
如果将CRISPR蛋白质[br]比作分子剪刀的话，

0:06:08.816,0:06:11.626
碱基编辑器就像铅笔，

0:06:11.626,0:06:15.162
它能直接改写DNA碱基，

0:06:16.098,0:06:19.895
通过重新排列DNA碱基上的原子，

0:06:19.895,0:06:22.259
而不是将它变成一个不同的碱基。

0:06:23.513,0:06:25.689
碱基编辑器在大自然中并不存在。

0:06:26.683,0:06:29.897
实际上，我们制造的[br]第一个碱基编辑器，如图所示，

0:06:29.897,0:06:31.278
是由3种独立的蛋白质组成，

0:06:31.278,0:06:33.548
它们甚至都不是来自同一个生物体。

0:06:34.151,0:06:39.232
我们首先抑制CRISPR剪刀[br]剪断DNA的功能，

0:06:39.232,0:06:43.805
并通过编程的方法，保持其搜索和锁定

0:06:43.805,0:06:45.369
目标DNA片段的能力。

0:06:46.351,0:06:49.152
在功能被抑制的CRISPR剪刀上，[br]图中蓝色的部分，

0:06:49.152,0:06:51.714
我们加上了第2种蛋白质，[br]在这里用红色标出，

0:06:51.714,0:06:56.045
它会与DNA碱基C发生化学反应，

0:06:56.049,0:06:59.402
将其转换成与T行为相似的碱基。

0:07:00.958,0:07:04.084
第3步，我们将图片中[br]用紫色标出的蛋白质

0:07:04.084,0:07:05.474
加在前2种蛋白质上，

0:07:05.478,0:07:09.098
来保护被编辑过的碱基不被细胞移除。

0:07:10.466,0:07:13.308
最终结果就是制造出一个[br]由3部分组成的蛋白质，

0:07:13.312,0:07:17.694
这也是我们在史上首次[br]将基因组特定位置的

0:07:17.694,0:07:19.637
碱基C转换为T。

0:07:21.490,0:07:24.516
但做到这一步，[br]我们的工作也仅仅完成了一半。

0:07:24.516,0:07:27.172
因为为了保持细胞的稳定，

0:07:27.176,0:07:30.855
DNA双螺旋结构中的两条链[br]必须形成碱基对。

0:07:32.125,0:07:35.767
因为C只能跟G配对，

0:07:35.767,0:07:38.809
T只能跟A配对，

0:07:39.752,0:07:44.592
如果只是将一链上的碱基C变成T，

0:07:44.592,0:07:47.455
会造成DNA双螺旋的不匹配，

0:07:47.455,0:07:51.763
要解决这个问题，[br]细胞需要决定替换哪一条链。

0:07:53.149,0:07:57.490
我们认识到可以改进[br]这个由3部分组成的蛋白质，

0:07:58.649,0:08:02.515
将未编辑的那条链标记为

0:08:02.519,0:08:04.450
要被切割掉。

0:08:05.276,0:08:07.799
这个小缺口诱骗细胞

0:08:07.799,0:08:12.740
用A取代未编辑的G，

0:08:12.740,0:08:15.125
因为它重新生成了完整的单链，

0:08:15.129,0:08:19.174
这样就完成了C-G碱基对

0:08:19.174,0:08:21.500
到稳定的T-A碱基对的转变。

0:08:24.585,0:08:26.100
在实验室前博士后Alexis Komor

0:08:26.100,0:08:30.141
领导的几年努力工作之后，

0:08:30.155,0:08:33.321
我们成功地开发了第一代碱基编辑器，

0:08:33.321,0:08:37.031
将指定位置的C都转变为T，

0:08:37.031,0:08:39.220
G都转变为A。

0:08:40.633,0:08:45.857
在3.5万多个已知的[br]与点突变有关的疾病中，

0:08:45.857,0:08:49.656
第一代碱基编辑器可以逆转的两种突变

0:08:49.656,0:08:55.839
总共占致病点突变的[br]14%或5000种左右。

0:08:56.593,0:09:01.363
但是，纠正大部分致病点突变

0:09:01.377,0:09:05.016
需要开发第二代碱基编辑器，

0:09:05.016,0:09:09.132
一个可以将A都转变为G[br]或T都转变为C的工具。

0:09:10.846,0:09:14.557
在实验室前博士后[br]Nicole Gaudelli的领导下，

0:09:14.557,0:09:17.703
我们着手开发了这个第二代碱基编辑器，

0:09:17.703,0:09:23.870
从理论上讲，这样可以[br]纠正近一半的致病点基因突变，

0:09:23.874,0:09:27.805
包括导致早衰症的突变。

0:09:30.107,0:09:33.274
我们意识到我们可以再次借助，

0:09:33.278,0:09:37.350
CRISPR剪刀的靶向机制，

0:09:37.350,0:09:42.551
将新的碱基编辑器[br]带到基因组的正确位置。

0:09:43.543,0:09:46.635
但我们很快遇到了[br]一个棘手的难题；

0:09:47.896,0:09:50.324
具体来说，在DNA中没有

0:09:50.328,0:09:54.344
已知的蛋白质[br]可以将A转化成G

0:09:54.344,0:09:55.585
或者T转化成C。

0:09:56.760,0:09:58.926
面对如此严重的困难险阻，

0:09:58.930,0:10:01.476
很多学生可能会寻找其他方案，

0:10:01.476,0:10:03.246
而不是咨询其他研究顾问。

0:10:03.250,0:10:04.434
（笑声）

0:10:04.448,0:10:06.384
但Nicole同意继续实施一项

0:10:06.384,0:10:09.091
当时看来雄心勃勃的计划。

0:10:09.966,0:10:12.299
鉴于缺乏一种自然产生的蛋白质

0:10:12.299,0:10:14.484
来进行必要的化学反应，

0:10:14.484,0:10:17.950
我们决定在实验室里[br]进化我们自己的蛋白质

0:10:17.954,0:10:21.803
来把A转化成一个像G一样的碱基，

0:10:21.803,0:10:26.660
从一种对RNA进行相关[br]化学反应的蛋白质开始。

0:10:27.230,0:10:31.164
我们建立了达尔文适者生存选择体系，

0:10:31.168,0:10:35.134
探索了数千万种蛋白质变异，

0:10:35.134,0:10:37.222
只允许那些能够进行

0:10:37.226,0:10:40.467
必要化学反应的罕见变异存活下来。

0:10:41.883,0:10:44.255
我们最终得到了这里显示的蛋白质，

0:10:44.255,0:10:47.116
第一个能把DNA中的A

0:10:47.116,0:10:49.252
转化成类似G的碱基。

0:10:49.252,0:10:50.895
当我们把这个蛋白质连接到

0:10:50.909,0:10:53.484
受到抑制的CRISPR剪刀上，[br]这里用蓝色标示，

0:10:53.484,0:10:55.522
第二代碱基编辑器就诞生了，

0:10:55.526,0:10:58.635
可以把A转变为G，

0:10:58.635,0:11:02.500
然后使用第一代碱基编辑器中

0:11:02.500,0:11:04.450
同样的链切割策略

0:11:04.474,0:11:09.913
诱骗细胞用C取代未编辑的T，

0:11:09.913,0:11:11.622
当它重新生成单链后，

0:11:11.622,0:11:15.833
就完成了A-T碱基对[br]到G-C碱基对的转变。

0:11:16.845,0:11:18.876
（鼓掌）

0:11:18.876,0:11:20.070
谢谢。

0:11:20.070,0:11:23.451
（鼓掌）

0:11:23.451,0:11:25.936
作为一个美国学术科学家，

0:11:25.936,0:11:27.991
我还不是很习惯被掌声打断。

0:11:27.991,0:11:31.172
（笑声）

0:11:31.176,0:11:35.585
我们开发的这两代碱基编辑器

0:11:35.585,0:11:38.399
分别诞生于3年前和1年半前而已。

0:11:39.267,0:11:40.809
但在这短短的时间里，

0:11:40.809,0:11:44.561
碱基编辑器已经被[br]生物医学团队广泛使用。

0:11:45.776,0:11:50.105
碱基编辑器应全球超过[br]1000位研究者的请求

0:11:50.105,0:11:54.036
已经被发送到全球各地多达6千次。

0:11:55.475,0:11:58.955
目前发表的相关科研论文多达百篇，

0:11:58.955,0:12:02.727
包括了从细菌到植物，[br]从老鼠到灵长类动物的生物体中

0:12:02.727,0:12:04.901
使用的碱基编辑器。

0:12:07.950,0:12:09.557
碱基编辑器还太新，

0:12:09.561,0:12:12.460
尚未进入人体临床试验，

0:12:12.460,0:12:17.606
科学家们已经在为之努力了，

0:12:17.606,0:12:20.469
他们成功使用动物的碱基编辑器

0:12:20.469,0:12:24.418
来纠正导致人类遗传疾病的点突变。

0:12:25.815,0:12:26.630
比如，

0:12:26.630,0:12:30.783
由Luke Koblan和Jon Levy领导[br]的一个科学家合作小组，

0:12:30.797,0:12:33.204
外加我们实验室的两个学生，

0:12:33.204,0:12:37.337
最近使用了一种病毒[br]将第二代碱基编辑器

0:12:37.337,0:12:39.577
植入患有早衰症的老鼠体内，

0:12:39.581,0:12:43.452
把致病的T变回C，

0:12:43.452,0:12:47.588
并在DNA、RNA和蛋白质层面上[br]逆转了其导致的后果。

0:12:48.880,0:12:51.610
碱基编辑器也被用于动物身上

0:12:51.610,0:12:54.574
来逆转酪氨酸血症，

0:12:55.642,0:12:59.234
地中海贫血，肌营养不良，

0:12:59.234,0:13:02.958
苯丙酮尿症，某种先天性耳聋

0:13:02.958,0:13:04.921
和某种类型的心血管疾病——

0:13:04.921,0:13:09.807
在这些案例中，通过直接纠正

0:13:09.807,0:13:12.400
导致或者参与致病的点突变[br]就可以逆转病症。

0:13:13.688,0:13:15.728
在植物中，碱基编辑器已被用于

0:13:15.728,0:13:19.824
引入单个DNA字符的改变

0:13:19.824,0:13:21.832
以带来更好的收成。

0:13:22.253,0:13:26.826
生物学家也使用了碱基编辑器[br]来探索单个碱基

0:13:26.826,0:13:29.683
在与癌症等疾病相关的基因中的作用。

0:13:31.046,0:13:35.597
我联合创办的两家公司，[br]Beam Therapeutics和Pairwise Plants，

0:13:35.597,0:13:39.462
正使用碱基编辑器治疗人类基因疾病

0:13:39.466,0:13:41.092
和改善农业。

0:13:41.953,0:13:43.919
所有这些对碱基编辑的应用

0:13:43.923,0:13:47.031
都发生在不到三年的时间里：

0:13:47.031,0:13:49.409
在科学的历史尺度上，

0:13:49.409,0:13:50.731
这只是一眨眼的功夫。

0:13:52.657,0:13:53.894
在碱基编辑器

0:13:53.894,0:13:56.966
提升基因疾病病人的生命质量前，

0:13:56.980,0:14:00.604
我们仍有很多额外的工作要做。

0:14:01.244,0:14:04.024
尽管许多这些疾病被认为是

0:14:04.028,0:14:05.897
只需要纠正器官中[br]很小一部分细胞

0:14:05.911,0:14:09.431
的潜在突变就能治疗的，

0:14:09.431,0:14:12.437
将分子机器(如碱基编辑器)

0:14:12.441,0:14:14.222
送入人体细胞

0:14:14.222,0:14:15.421
仍然富有挑战。

0:14:16.962,0:14:20.329
利用自然界的病毒来传递碱基编辑器，

0:14:20.329,0:14:22.541
而不是让你感冒的分子来做这个，

0:14:22.541,0:14:25.242
是几种已经成功实践的

0:14:25.242,0:14:26.951
有前景的传递策略之一。

0:14:28.268,0:14:30.627
继续研究开发新的分子机器，

0:14:30.627,0:14:32.519
找到其他的方法

0:14:32.519,0:14:35.435
将一个碱基对转变成[br]另一个碱基对，

0:14:35.435,0:14:39.845
并尽量减少细胞非目标位置上[br]不必要的编辑

0:14:39.849,0:14:41.069
是非常重要的。

0:14:41.782,0:14:46.472
与其他科学家、医生、[br]伦理学家和政府合作，

0:14:46.472,0:14:51.297
最大限度地提高[br]碱基编辑用于深思熟虑、

0:14:51.297,0:14:53.708
安全和合乎道德的可能性，

0:14:53.722,0:14:55.732
仍然是一项重要义务。

0:14:57.525,0:14:59.136
尽管有这些挑战，

0:14:59.140,0:15:02.815
如果你在五年前告诉我

0:15:02.829,0:15:04.484
全球的研究人员

0:15:04.484,0:15:08.027
将使用实验室发明的分子机器

0:15:08.027,0:15:11.068
来直接有效地把单个碱基对

0:15:11.068,0:15:12.280
转变成另一个碱基对，

0:15:12.304,0:15:14.907
放在特定的基因组位置，

0:15:14.907,0:15:18.772
而且不会产生其他结果，

0:15:18.776,0:15:19.948
我会反问你，

0:15:19.948,0:15:22.462
“你是不是在读哪本科幻小说？”

0:15:23.706,0:15:27.160
感谢我们孜孜不倦的学生，

0:15:27.160,0:15:31.650
他们有惊人的创造力来设计工具，[br]使得我们可以改造自身，

0:15:31.654,0:15:34.583
并勇敢地去进化[br]原本无法进化出的特征，

0:15:34.583,0:15:39.663
碱基编辑已经开始将[br]科幻小说般的渴望

0:15:39.677,0:15:41.544
转变成令人兴奋的现实，

0:15:42.250,0:15:45.481
我们给孩子们最重要的礼物

0:15:45.505,0:15:48.524
可能不再只是30亿DNA个碱基，

0:15:48.524,0:15:51.664
同时还有保护和修复它们的方法。

0:15:52.339,0:15:53.474
谢谢。

0:15:53.474,0:15:57.970
（鼓掌）

0:15:57.970,0:15:59.000
谢谢。