DNAを書き換えて遺伝病を治すことはできるか？

化学生物学者のデイヴィッド・リューが、画期的な科学的発見の話をお聞かせします。DNAを書き換えられる塩基エディタの開発です。遺伝子編集におけるこの大きな展開は、CRISPRの夢を新たなレベルに引き上げます。CRISPRタンパク質が、特定のDNA塩基配列を切断するようプログラム可能な分子のハサミだとしたら、塩基エディタはDNAの１文字を直接書き換えられる鉛筆です。この分子の機構がどのように働くのか、そして遺伝病が治療できるだけでなく完治さえする可能性がいかに開けるのかを学んでください。

ご両親から皆さんへの
一番大切な贈り物は

２組の30億文字からなるDNAで

それが皆さんのゲノムを
作り上げています

30億もの要素からなる
ものの常として

それには壊れやすい面があり

日光 喫煙
不健康な食生活

細胞の中で自然に
起きる誤りなどにより

ゲノムに変化が
引き起こされます

DNAの変化で
最も一般的なのは

１つの文字 すなわち塩基が
入れ替わるというもので

たとえば C が
他の T, G, A のいずれかに変わります

そういう１文字の変化は
体の中の細胞のどこかで

日に何十億回となく起きていて
「点突然変異」と呼ばれています

点突然変異は
ほとんどの場合無害ですが

時折 そういう変異が

細胞の重要な機能を
阻害したり

細胞に有害な振る舞いを
させることがあります

突然変異が
親から受け継がれたり

発達の早い段階で
生じた場合

多くの ないしは
すべての細胞が

その有害な突然変異を
持つ結果になり

遺伝病を患う

数億人の１人になります

たとえば鎌状赤血球症
プロジェリア症候群

筋ジストロフィー
テイ=サックス病など

点突然変異によって起こる
酷い遺伝病には

とくに苛立たしい
ものがあります

病気を引き起す変異した文字が
どれかは判明していて

理屈の上では治療できることが
分かっていることも少なくないからです

鎌状赤血球症を患う人は
何百万人もいますが

これはヘモグロビン遺伝子の両方に

AからTへの点突然変異が
あることで起きます

プロジェリア症候群の子供には
生まれつき

Cであるべきところが
Tになっている

点突然変異があり

その破滅的な結果として
素晴らしい聡明な子供達が

急速に老化し
14歳くらいで命を落とします

医学の歴史を通して

この病気の原因となる

TをCに戻すという
突然変異の修正を

生体内で効率的に行う手段は

最近までありませんでした

私達の研究室で
それを可能にする

「塩基編集」という手法の
開発に成功したのです

塩基編集技術開発の
物語の始まりは

30億年前に遡ります

私達はバクテリアを
人が感染するものとして見ていますが

バクテリア自身もまた

ウイルスに感染します

そのため 30億年ほど前

バクテリアはウイルス感染に対する
防衛機構を進化させました

その防衛機構が CRISPRとして
知られているものです

CRISPRの武器となるのが
この紫色の

DNAを切断する
分子のハサミとして働くタンパク質で

二重螺旋を真っ二つにします

もしCRISPR がバクテリア自身のDNAと
ウイルスのDNAを区別できなければ

防衛システムとして
あまり役に立たないでしょうが

CRISPRのすごいところは

DNA塩基配列の
特定の部分だけを探して

取り付き 切断するよう

プログラムできることです

バクテリアが あるウイルスに
初めて出会ったとき

そのウイルスのDNAの
小さな断片を保存しておき

将来感染したときに
そのDNAを切断するよう

CRISPRをプログラムする
ことができます

切断によってウイルスの遺伝子は
メチャクチャになり

ウイルスのライフサイクルが
破壊されることになります

傑出した研究者のエマニュエル・シャルパンティエ
ジョージ・チャーチ

ジェニファー・ダウドナ
フェン・チャンといった人々によって

CRISPRのハサミは

バクテリアの選んだ
ウイルスのDNAの代わりに

人間の遺伝子の塩基配列から
任意に選んだ部分を切断するよう

プログラムできることが
６年前に示されました

しかし結果は
似たものになります

DNAの塩基配列を
切断することは

通常切られた遺伝子の機能を
阻害することになります

切断部分には

ぐちゃぐちゃに文字が
挿入や削除されるためです

ある種の応用には 遺伝子の機能を
阻害することが有用であり得ます

しかし点突然変異で起きる
遺伝病については

変異している遺伝子を
単に切断しても患者に益はなく

変異した遺伝子は
さらに壊すのではなく

修復する必要があるからです

鎌状赤血球症を引き起こす

変異したヘモグロビン遺伝子を
切断したところで

健全な赤血球を作る能力は
回復しません

切断部分の周囲の
塩基配列を置き換えるよう

新たな塩基配列を
導入することもできますが

あいにくこれは多くの種類の
細胞でうまくいかず

壊した遺伝子の影響の方が
大きくなります

多くの科学者達と
同じように

私も遺伝病が治療可能で
完治さえする未来を

夢見てきましたが

人の遺伝病の
多くの原因となる

点突然変異を修復する
手段がないことが

大きな障害に
なっていました

化学者として私は
学生と一緒に

個々のDNA塩基に直接化学的に
働きかける方法を開発し始め

遺伝病を引き起こす突然変異を
破壊でなく修復することを目指しました

その結果生まれたのが

「塩基エディタ」と呼ばれる
分子マシンです

塩基エディタは CRISPRのハサミの
プログラム可能な探索機構を利用しますが

DNAを切断する代わりに

１つの塩基を
別の塩基に変換し

遺伝子の他の部分を
壊しません

自然のCRISPRタンパク質が
分子のハサミとすれば

塩基エディタは分子の鉛筆で

DNAの１文字を別の文字に
直接書き換えることができます

原子を並べ替えて

DNA塩基を
別の塩基に変えるのです

塩基エディタは
自然界には存在しません

実際私達はここに示した
最初の塩基エディタを

由来の異なる
３つのタンパク質から

作り出しました

CRISPRのハサミを出発点とし
DNAを切断する能力は抑え

ターゲットとなるDNA塩基配列を
探し出し取り付くというのを

プログラム可能な形で
行う能力は残しました

力を抑えたCRISPRのハサミが
青で示されています

それに赤で示した
第２のタンパク質を付け

それがCのDNA塩基を
Tのように振る舞う塩基へと置き換える

化学反応を引き起こします

３つ目として

紫で示した
タンパク質を付け

それが編集された塩基が
細胞によって排除されるのを防ぎます

結果として得られたのは
３つの部分からなるタンパク質で

ゲノムの指定箇所の
CをTに変換することが

初めて可能になりました

しかし これはまだ
やるべきことの半分でした

細胞内で安定して
存在するためには

二重螺旋の２つの鎖が
塩基対を構成する必要があります

CはGとのみ対になり

TはAとのみ対になるため

単にDNAの１つの鎖で
CをTに変えても

２つのDNA鎖の間で
齟齬が起き

細胞はどちらの鎖を交換するか
決めねばなりません

この３つの部分からなる
タンパク質にさらに手を加え

編集されていない方の鎖に
傷を付けて

そちらが捨てられるように
できることに気付きました

この小さな傷によって
細胞を騙し

編集されていない鎖を

GをAで置き換えた鎖に
作り直させることで

塩基対C-Gから

安定した塩基対T-Aへの
変換が完了します

私達の研究室の博士研究員だった
アレクシス・コモアを中心とした

数年間の熱心な努力の末

指定した箇所の
CをTに

GをAに変換する

第１の塩基エディタの
開発に成功しました

病気との関連が知られている
３万５千種ほどの点突然変異のうち

この第１の塩基エディタによって
修復可能なのは２つのタイプで

約14% ５千種の突然変異が
これに該当します

病気を起こす点突然変異の
一番大きなグループに対処するには

AをGに あるいは
TをCに変換する

第２の塩基エディタが
必要になります

私達の研究室の博士研究員だった
ニコール・ガデリを中心に

この第２の塩基エディタの
開発に乗り出しました

これは理論的には 病気を起こす
点突然変異の半分近くに対応でき

早老症のプロジェリア症候群も
これに含まれます

新しい塩基エディタも

ゲノムの適切な位置に
持って行くのに

CRISPRの機構が
利用できると分かりました

しかしすぐに
大きな問題にぶつかりました

DNAのAをGに あるいは
TをCに変えるような

既知のタンパク質が

存在しなかったのです

そのような重大な障害に
直面した場合

たいていの学生は
別のテーマを探します

指導教官が違っていれば—

(笑)

ニコールはこの非常に
野心的と思えた計画を

続行することを
承知しました

必要な化学反応を起こす

天然のタンパク質がないため

AをGのように振る舞う塩基に
変えるタンパク質を

実験室内で進化させることにし

RNAで関連する反応を起こす
タンパク質を出発点にしました

ダーウィン的な適者生存の
システムを用意し

タンパク質の数千万の
変種を探索し

必要な化学反応を
起こす変種だけが

生き残るようにしました

そしてここに示す
タンパク質を得ました

DNAのAを
Gに相当する塩基に変換する

初のタンパク質です

そのタンパク質を
青で示した

機能を抑えた
CRISPRのハサミに付け

第２の塩基エディタができました

これはAをGに変え

最初の塩基エディタで
使ったのと同じ

鎖に傷を付ける方法で

細胞を騙し

無編集のTの鎖を
Cの鎖に作り直させ

塩基対A-Tから 塩基対G-Cへの
変換を完成させました

(拍手)

ありがとうございます

(拍手)

アメリカで働く
科学者にとって

拍手で中断されるというのは
珍しい体験です

(笑)

この２つの塩基エディタを
開発したのは

それぞれ ほんの３年前と
１年半前のことですが

そのような短い期間
にもかかわらず

塩基編集技術は 生物医学研究コミュニティで
広く使われるようになっています

塩基エディタは 世界中の
千人以上の研究者の要請で

６千回以上提供されています

塩基エディタを使った科学論文は
既に百本発表されており

対象はバクテリアから
植物 マウス

霊長類にまで及びます

塩基エディタは
新しいもので

まだ臨床試験には
至っていませんが

その目標に向けた重要な
マイルストーンに到達しています

人間に遺伝病を起こすのと
同じ点突然変異を

動物において
塩基エディタで修復したのです

たとえば

ルーク・コブランと
ジョン・レヴィが率いる

うちの学生も２人
入っているチームが

最近 第２の塩基エディタを使い

プロジェリア症候群のマウスで

病気の原因となる
TをCに戻すことにより

DNA RNA タンパク質のレベルで
病変を修復しました

塩基エディタが
動物における

病気治療に使われた
ケースとしては他に

チロシン血症、βサラセミア
筋ジストロフィー

フェニルケトン尿症
先天性難聴

ある種の心血管疾患があり

それぞれ病気の原因となる
点突然変異が

修復されています

植物については
塩基エディタは

収穫が改善されるよう

DNAを変更するのに
使われています

生物学者は がんのような
病気に関連する遺伝子の

個々の文字の役割を探るために
塩基エディタを使っています

私が共同で創業した２つの会社
Beam Therapeuticsと Pairwise Plantsでは

人の遺伝病の治療や
農業の改善のため

塩基エディタを使っています

これらの塩基エディタの
応用はすべて

過去３年以内に
行われており

科学史という
時間の尺度では

一瞬の間です

塩基編集による
遺伝病患者の生活の改善が

本当に実現するまでには

まだまだ為すべきことがあります

これらの病気の多くは
背後にある突然変異を

臓器中の細胞の一定割合について
修復するだけでも

治療可能だと
考えられていますが

塩基エディタのような
分子マシンを

人間の細胞に送り込むのは

容易でない
可能性があります

天然のウイルスを使って

風邪を起こす
分子の代わりに

塩基エディタを
運ばせるというのは

成功例のある
有望な配送戦略の１つです

新しいタイプの
分子マシンを開発し

１つの塩基対から
別の塩基対への置き換えの

すべてのパターンを
網羅することや

細胞内の的外れな箇所で 望まない
編集が行われる可能性を最小化することは

とても重要です

他分野の科学者や 医師
倫理学者 政府と協力し

塩基編集が思慮深く 安全で

倫理的なやり方で
適用されるようにすることは

重要な責務です

そういった課題こそあれ

もし誰かが ほんの５年前に

「世界の研究者達が

実験室で進化させた
分子マシンを使い

人間のゲノムの
指定した塩基対の

別な塩基対への変換を

効率的かつ他の影響は
最小限に行っている」

などと言ったなら
私はきっと

「いったい何のSFを読んでるんだ？」と

聞いたことでしょう

自分でデザイン可能なものは
作り出せるくらいクリエイティブで

デザインできないものは
進化させるくらい挑戦的な

倦むことを知らぬ
ひたむきな学生達のおかけで

塩基編集は
SFのような夢から

ワクワクする新たな現実に
変わりつつあり

子供達への
一番大切な贈り物として

30億文字のDNAだけでなく

それを守り修復するための道具を
渡せるようになるでしょう

ありがとうございました

(拍手)

ありがとうございます