De radicale mogelijkheden van door mensen gemaakt DNA

Elke cel die ooit geleefd heeft, is het resultaat van het vierletterige genetische alfabet: A, T, C en G -- de basiseenheden van DNA. Maar dat is nu veranderd. In een visionaire talk laat synthetisch bioloog Floyd E. Romesberg ons kennismaken met de eerste levende organismen gemaakt met zesletterig DNA -- de vier natuurlijke letters plus twee nieuwe door mensen gemaakte letters: X en Y -- en onderzoekt hij hoe deze doorbraak een uitdaging zou kunnen vormen voor ons basisbegrip van hoe de natuur in elkaar zit.

Al het leven,

elk levend ding ooit,

is gebouwd volgens
de informatie in het DNA.

Wat betekent dat?

Nou, net zoals de Engelse taal
uit alfabetische letters bestaat,

die gecombineerd tot woorden mij toestaan
jullie vandaag dit verhaal te vertellen,

bestaat DNA uit genetische letters,

die gecombineerd tot genen
cellen proteïnes laten maken,

snoeren van aminozuren
die complexe structuren vormen,

om de functies uit te voeren,
waarmee een cel kan doen wat ze doet:

haar verhalen vertellen.

Het Engelse alfabet heeft 26 letters
en het genetische alfabet heeft er 4.

Je zou ze kunnen kennen.

Ze worden vaak aangeduid
met de letters G, C, A en T.

Het is opmerkelijk
dat de diversiteit van het leven

het resultaat is
van vier genetische letters.

Stel je voor hoe het zou zijn
als het Engelse alfabet vier letters had.

Wat voor soort verhalen
zou je kunnen vertellen?

Wat als het genetische alfabet
meer letters had?

Zou het leven met meer letters
andere verhalen kunnen vertellen,

misschien zelfs interessantere verhalen?

In 1999 begon mijn lab

in het Scripps Research Institute
te La Jolla in Californië

aan dit vraagstuk te werken
om levende organismen te creëren

met DNA gemaakt met
een zesletterig genetisch alfabet,

de vier natuurlijke letters

plus twee nieuwe
door mensen gemaakte letters.

Een dergelijk organisme zou de eerste
radicaal veranderde levensvorm ooit zijn,

een semisynthetische vorm van leven

die meer informatie bevat
dan ooit tevoren.

Het zou nieuwe proteïnes kunnen maken,

proteïnes opgebouwd uit meer
dan de twintig normale aminozuren

die meestal worden gebruikt
voor de bouw van proteïnes.

Wat voor soort verhalen
zou dat leven kunnen vertellen?

Met behulp van synthetische chemie
en moleculaire biologie

en met net geen twintig jaar werk,

creëerden we bacteriën
met zesletterig DNA.

Ik vertel hoe we het deden.

Al wat je je moet herinneren
van de biologielessen

is dat de vier natuurlijke letters
samen twee basenparen vormen:

G koppelt met C, en A koppelt met T.

Om onze nieuwe letters te maken,

synthetiseerden we
honderden nieuwe kandidaten,

kandidaat-letters,

en onderzochten of ze selectief
met elkaar konden koppelen.

Na ongeveer vijftien jaar werk

vonden we er twee
die samen echt goed koppelden,

althans in een reageerbuis.

Ze hebben ingewikkelde namen,

maar laten we ze maar X en Y noemen.

Daarna moesten we een manier vinden
om X en Y in cellen te krijgen.

En uiteindelijk vonden we een proteïne
dat net zoiets doet in algen,

en ook in onze bacteriën werkte.

Het laatste wat we moesten doen,

was aantonen dat als X en Y
zijn toegevoegd,

cellen kunnen groeien, zich kunnen delen
en X en Y kunnen binden in hun DNA.

Wat we tot dan toe hadden gedaan,
duurde langer dan verhoopt --

ik ben nogal ongeduldig --

maar deze meest belangrijke stap,
werkte sneller dan ik had gedroomd.

In principe direct.

In een weekend in 2014

kweekte een doctoraatsstudent in mijn lab
bacteriën met zesletterig DNA.

Ik maak graag van de gelegenheid gebruik
om jullie er een foto van te tonen.

Dit zijn de eerste
semisynthetische organismen.

Bacteriën met zesletterig DNA,

dat is cool toch?

Misschien vragen sommigen hier
zich nog af: waarom?

Ik vertel jullie wat meer
over onze motivaties,

zowel de conceptuele als de praktische.

Conceptueel denken mensen
al na over wat leven is

en wat het anders maakt
dan niet-levende dingen

sinds ze denken kunnen.

Velen legden het leven uit als volmaakt

en zagen dit als bewijs
voor een schepper.

Levende dingen zijn anders,
omdat een god er leven in blies.

Anderen zochten een meer
wetenschappelijke uitleg,

maar ik denk dat ze de moleculen
van het leven als speciaal zien;

evolutie is al miljarden jaren lang bezig
moleculen te optimaliseren, toch?

Hoe dan ook lijkt het onmogelijk
dat chemici nieuwe onderdelen creëren

die in en naast de natuurlijke moleculen
van het leven zouden werken,

zonder op een of andere manier
alles in het honderd te laten lopen.

Maar hoe perfect zijn wij
nu gemaakt of ontwikkeld?

Hoe speciaal zijn
de moleculen van het leven?

Deze vragen konden
onmogelijk gesteld worden,

omdat we niets hadden
om het leven mee te vergelijken.

Ons werk toont nu als eerste aan

dat moleculen van het leven
misschien toch niet zo speciaal zijn.

Misschien is leven zoals we het kennen
niet de enige mogelijkheid.

Misschien zijn wij de enige
noch de beste oplossing,

maar slechts één oplossing.

Dit gaat over de basis van het leven
en klinkt misschien wat esoterisch;

wat zijn de praktische overwegingen?

We willen verkennen welke nieuwe verhalen
leven met een bredere woordenschat vertelt;

verhalen zijn in dit geval door cellen
geproduceerde proteïnes en hun functies.

Wat voor soort nieuwe proteïnes
met nieuwe soorten functies

kunnen onze semisynthetische organismen
en misschien ook gebruiken?

We hebben wel wat dingen in gedachten.

Ten eerste om cellen proteïnes
die we kunnen gebruiken te laten maken,

Proteïnes worden vandaag meer en meer
gebruikt voor allerlei toepassingen,

van het beschermen van soldaten
tegen verwondingen

tot het detecteren
van gevaarlijke stoffen,

maar voor mij zijn proteïnemedicijnen
de opwindendste toepassing.

Ze zijn relatief nieuw,

maar proteïnemedicijnen zorgden al
voor een revolutie in de geneeskunde.

Zo is insuline een proteïne --

je kent het vast wel --

en als medicijn veranderde het de manier
waarop wij diabetes behandelen helemaal.

Maar het probleem is dat proteïnes
echt moeilijk zijn te maken

en de enige praktische manier is zorgen
dat cellen ze voor je maken.

Uiteraard kunnen natuurlijke cellen

alleen proteïnes maken
met natuurlijke aminozuren.

Dus de eigenschappen van deze proteïnes

en de toepassingen waarvoor
ze worden ontwikkeld,

zijn beperkt door de aard
van de aminozuren

waaruit de proteïnes
zijn opgebouwd.

Hier zijn de twintig normale aminozuren

die gecombineerd proteïnes vormen.

Je kunt zien dat ze
nogal op elkaar lijken.

Dat beperkt sterk het aantal
verschillende mogelijke functies.

Vergelijk dat eens met de moleculen
die chemici voor medicijnen synthetiseren.

Ze zijn veel eenvoudiger dan de proteïnes,

maar in de regel opgebouwd
uit een veel breder assortiment.

Let niet op de moleculaire details,

maar volgens mij zie je wel
hoe verschillend ze zijn.

Het zijn juist deze verschillen,
waardoor ze geweldige geneesmiddelen zijn.

Het is uitdagend om je af te vragen
welke nieuwe proteïnemedicijnen

je kan ontwikkelen als je proteïnes
kan bouwen uit nog andere dingen.

Kunnen we ons
semi-synthetische organisme

proteïnes laten maken
met nieuwe en verschillende aminozuren?

Misschien zelfs aminozuren
die het proteïne voorzien

van een gewenste eigenschap of functie?

Veel proteïnes zijn immers niet stabiel
wanneer je ze inspuit bij mensen:

ze worden snel
afgebroken of uitgescheiden,

waardoor ze hun
genezende werking verliezen.

Stel we maken proteïnes
met nieuwe aminozuren,

waarbij bepaalde delen
bescherming bieden tegen de omgeving,

zodat ze niet worden
afgebroken of uitgescheiden

en ze zo betere geneesmiddelen worden?

Kunnen we proteïnes met kleine
vingertjes maken

die specifiek andere moleculen vasthouden?

Vaak slagen kleine moleculen
niet als geneesmiddelen,

omdat ze niet specifiek genoeg zijn
om hun doel te vinden

in de complexe omgeving
van het menselijk lichaam.

Wat als we nu eens deze moleculen
in nieuwe aminozuren konden inbouwen

die zich, ingebed in een proteïne,
erdoor naar hun doel kunnen laten leiden?

Ik startte het biotechbedrijf Synthorx.

Synthorx staat
voor 'synthetisch organisme'

met aan het eind een 'x'.

Zo gaat dat nu eenmaal
bij biotechbedrijven.

(Gelach)

Synthorx werkt nauw samen met mijn lab

en ze zijn geïnteresseerd in een proteïne

die een bepaalde receptor op het oppervlak
van menselijke cellen herkent.

Het probleem is dat het nog een receptor
op het oppervlak van deze cellen herkent,

en dat maakt het giftig.

Kunnen we een variant van
die proteïne produceren

waarin het deel dat reageert
met de tweede, slechte receptor,

afgeschermd is,

geblokkeerd door een soort grote paraplu,

zodat het proteïne alleen reageert
met die eerste, goede receptor?

Dat zou echt moeilijk of onmogelijk zijn
met de normale aminozuren,

maar niet met de speciaal voor dat doel
ontworpen aminozuren.

Maar onze semisynthetische cellen
betere proteïnegeneesmiddelen laten maken,

is niet de enige mogelijk
interessante toepassing.

Vergeet niet dat de proteïnes
de cellen laten doen wat ze doen.

Zouden we de cellen die nieuwe proteïnes
met nieuwe functies maken,

dingen kunnen laten doen
die natuurlijke cellen niet kunnen?

Zouden we semisynthetische organismen
kunnen ontwikkelen,

die na injectie in een persoon
kankercellen zoeken

en alleen als ze deze vinden
een giftig proteïne afscheiden?

Kunnen we bacteriën maken
die andere soorten olie eten

om misschien olielekken op te ruimen?

Dit zijn slechts een paar verhalen

die leven met een uitgebreidere
woordenschat kan vertellen.

Klinkt goed, nietwaar?

Het injecteren van semisynthetische
organismen in mensen,

het dumpen van miljoenen liters
van onze bacteriën in de oceaan

of op je favoriete strand ...

Oh, wacht effe,
eigenlijk klinkt dat echt eng.

Deze dinosaurus is echt eng.

Maar dit is de crux:

onze semisynthetische organismen
moeten om te overleven,

gevoed worden met de chemische
voorlopers van X en Y.

X en Y zijn volledig verschillend
van alles wat bestaat in de natuur.

Cellen hebben ze gewoon niet,
noch de mogelijkheid om ze aan te maken.

Dus als we ze in de testomgeving
van het lab kweken,

kunnen we ze voeden
met hopen onnatuurlijk voedsel.

Als we ze vervolgens gebruiken
in een mens of op een strand,

waar ze die speciale voeding niet vinden,

kunnen ze even groeien,

nog even overleven,

misschien net lang genoeg
voor het uitvoeren van de beoogde functie.

Maar dan vinden ze geen voedsel meer.

Ze beginnen te verhongeren.

Ze hongeren dood en verdwijnen gewoon.

We laten leven niet alleen
nieuwe verhalen vertellen,

we bepalen ook waar en wanneer
het die verhalen mag vertellen.

Ik vertelde jullie al

dat we in 2014 melding maakten
van semisynthetische organismen

die meer informatie
in hun DNA herbergen: X en Y.

Maar al die toepassingen
waar we het over hadden,

vereisen dat cellen X en Y gebruiken
om proteïnes te maken,

dus begonnen we daaraan te werken.

Binnen een paar jaar toonden we aan

dat de cellen DNA
met X en Y kunnen opnemen

en het kunnen kopiëren naar RNA,

de werkende kopie van het DNA.

En eind vorig jaar hebben we laten zien
dat ze met X en Y proteïnes kunnen maken.

Hier zijn ze dan,

de sterren van de show,

de eerste volledig functionele
semisynthetische organismen.

(Applaus)

Deze cellen zijn groen,
omdat ze een groen lichtend proteïne maken

Een vrij bekend proteïne
afkomstig van kwallen,

en vaak toegepast
in zijn natuurlijke vorm,

omdat makkelijk te zien is
dat het zelfgemaakt is.

Maar in elk van deze proteïnes
zit een nieuw aminozuur

waarmee het natuurlijke leven
geen proteïnes kan bouwen.

[Hierna: interview met spreker]

Elke levende cel ...

elke levende cel ooit ...

heeft elk van zijn proteïnes gemaakt
met een vierletterig genetisch alfabet.

Deze cellen leven, groeien
en maken proteïnes

met een zesletterig alfabet.

Dat is een nieuwe vorm van leven,

een semisynthetische vorm van leven.

Hoe zit het met de toekomst?

Mijn lab vermeerdert reeds
het genetische alfabet van andere cellen,

waaronder menselijke cellen,

en we zijn klaar om te gaan werken
op meer complexe organismen.

Denk aan semisynthetische wormen.

Het laatste wat ik wil zeggen,

het belangrijkste
wat wil ik jullie wil zeggen,

is dat semisynthetisch leven eraan komt.

Dank je.

(Applaus)

Anderson: Floyd, dit is zo opmerkelijk.

Ik zou je alleen maar willen vragen
wat de gevolgen zijn van je werk

met betrekking tot ons denken

over de mogelijkheden voor leven
elders in het universum?

Het lijkt wel of het leven
of zo veel van onze aannames erover

gebaseerd zijn op het feit
dat het sowieso DNA moet zijn,

maar is het aantal mogelijkheden
voor zelf-replicerende moleculen

veel groter dan DNA,

groter dan DNA met zes letters?

Romesberg: Zeker, ik denk het wel

en ik denk dat ons werk aantoonde,

zoals ik al zei, dat we nog
altijd met dit vooroordeel zitten

dat we perfect zijn,

dat wij het optimum zijn,

omdat God ons zo schiep

of omdat de evolutie
ons zo perfectioneerde.

We maakten moleculen die
naast de natuurlijke werken,

en ik denk dat dat suggereert

dat elk molecuul dat de wetten
van de chemie en de fysica volgt --

en je kan dit optimaliseren --

hetzelfde kan doen
als natuurlijke moleculen.

Er is niets magisch aan.

Ik denk dat het suggereert

dat leven op allerlei
manieren kon evolueren,

misschien zoals wij,
maar dan met andere vormen van DNA

of misschien zelfs dingen zonder DNA.

A: Hoe groot is die mogelijkheid,
denk je? Hebben we enig idee?

Gaan de meeste dingen lijken
op een DNA-molecuul

of op iets radicaal anders
dat zichzelf nog steeds kan reproduceren

en levende organismen kan maken?

R: Ik denk dat als we
nieuw leven gaan vinden,

we het misschien niet eens
als zodanig zullen herkennen.

A: Dan is deze obsessie
om Goudlokje-planeten te zoeken,

die met water en zo meer,

misschien wel wat bekrompen.

R: Nou, wil je iemand waarmee
je kan praten, dan misschien niet,

maar ik denk dat als je zoekt
naar eender welk leven,

denk ik dat dat klopt,

dan moet je niet alleen daar gaan zoeken.

A: Bedankt voor de inspiratie.

Hartelijk dank, Floyd.

(Applaus)