DNA를 수정해서 유전 질환을 고칠 수 있을까요?

생화학자인 데이비드 알 류가 획기적인 과학적 발견에 대하여 강연합니다. 그의 팀은 DNA를 수정할 수 있는 염기편집기를 개발하였습니다. 유전자 편집 과정에서 중요한 이 단계는 크리스퍼의 꿈을 다음 단계로 끌어올리는 것입니다. 크리스퍼 단백질을 특정 DNA 구조를 자를 수 있는 분자 가위라고 한다면 염기 편집기는 DNA 성분 하나 하나를 수정할 수 있는 연필에 비유할 수 있습니다. 이들 분자 기계들이 어떻게 작동하는지, 그리고 유전질환을 치료하는 분야에서 발휘할 잠재력에 대해서 더 알아보시기 바랍니다.

여러분의 부모님이 물려주신
가장 중요한 선물은

여러분의 유전자를 구성하는
DNA 염기쌍 30억 개입니다.

하지만 구성품이 30억 개나 되는 것은
다른 것들과 마찬가지로 부서지기 쉽습니다.

햇빛, 흡연, 건강하지 않은 식단,

심지어는 세포 자체에서 발생하는
자연스러운 오류조차

여러분의 유전자에 영향을 미칩니다.

DNA 에 가장 흔하게
영향을 미치는 것은

염기 하나, 예를 들어 C를

T, G 나 A 같은 다른 염기로
바꾸는 것입니다.

언제든 여러분 몸에 있는 세포는
점 돌연변이라고도 부르는

이런 단일 염기 변이 수십억개를
집합적으로 축적합니다.

대부분의 점 돌연변이는 무해합니다.

하지만 때때로

한 점 돌연변이가 세포의 중요한 부분에
말썽을 일으키거나

세포가 해로운 방향으로
오작동하도록 만들기도 합니다.

그런 돌연변이가 여러분 부모로부터
전해 내려온 것이거나

여러분의 임신 초기에 발생한 것이라면

결과적으로 다수의 혹은 모든 세포가

그러한 해로운 돌연변이를
포함하고 있을 수 있습니다.

그렇다면 여러분은 유전 질환이 있는

수 억명 중 한 명이 되는 것입니다.

겸상적혈구빈혈증, 조로증,

근위축증이나
테이-삭스증 같은 것입니다.

점 돌연변이로 인한 심각한 유전 질환은

큰 좌절감을 줍니다.

우리는 어떤 염기때문에
질환이 발생하는지 정확히 알 수 있고

이론적으로는 그 병을
치료할 수도 있기 때문입니다.

수 백만 명이 겸상적혈구빈혈증을
앓고 있는데

적혈구 유전자 두 개 모두에서
A가 T로 바뀐

점 돌연변이를 갖고 있기 때문입니다.

조로증이 있는 어린이들은

여러분의 유전자에서는 C의 자리에
T를 갖고 태어났습니다.

그로 인해서 놀랍고 총명한 아이들이
매우 빨리 노화하여

불과 14살 정도에 사망하는
불행한 결과를 가져 옵니다.

의학의 역사를 통틀어

살아있는 생명체에서 점 돌연변이를
효과적으로 치료하는 방법,

즉 질환을 일으키는 T를 다시
C로 되돌리는 방법은 없었습니다.

아마도 지금까지는요.

왜냐하면 우리 연구팀이 최근에
그런 기술을 개발하는데 성공했거든요.

그 기술을 "염기편집"이라 부릅니다.

염기편집의 개발 역사는

사실 30억 년 전에 시작되었습니다.

우리는 세균을
감염의 원인으로 생각합니다.

하지만 세균 자신도 쉽게 감염됩니다.

바로 바이러스에게요.

약 30억 년 전에

바이러스 감염에 대항하여
세균이 방어 체계를 개발하였습니다.

그 방어 체계는 "크리스퍼"로
더 잘 알려져 있습니다.

크리스퍼의 탄두는
이 보라색 단백질입니다.

DNA를 자르는 가위처럼 작동합니다.

이중나선을 두 조각으로 자릅니다.

만약 크리스퍼가 세균이나 바이러스의
DNA를 구분할 수 없다면

별로 유용한 방어 체계가
될 수 없었을 것입니다.

크리스퍼의 가장 놀라운 점은

그 가위가 특정한 DNA 순열만을 찾아

거기에 붙은 다음 자르도록
프로그램되어 있다는 것입니다.

따라서 세균이 바이러스에
처음 감염되었을 때

향후에 감염이 있을 경우
크리스퍼 가위가

바이러스 DNA 순열을 잘라내게 하는
프로그램으로 사용하기 위해

그 바이러스의 작은 DNA 조각을
저장할 수 있습니다.

바이러스의 DNA를 잘라내면
절단된 바이러스 유전자의

기능을 방해하여 바이러스의
수명주기를 방해합니다.

에마누엘 샤펜티에, 조지 처치,

제니퍼 다우드나, 펑 장 같은
유명한 연구자들은

6년 전에 어떻게 크리스퍼 가위를

세균이 선택한
바이러스의 DNA 순열이 아니라

여러분의 유전자에 들어있는
순열을 포함해서

우리가 선택한 DNA 순열을 잘라내도록
프로그램할 수 있는지 밝혔습니다.

그러나 사실 결과는 비슷합니다.

일반적으로 여러분의 유전자에 들어있는

DNA 순열을 자르는 것은
절단된 자리에

무작위로 구성된 DNA 순열을 넣거나
뺌으로써 절단된 유전자의 기능을 방해합니다.

그런데 유전자의 기능을 방해하는 것은
때로는 매우 유용합니다.

그러나 유전 질환을 유발하는
대부분의 점 돌연변이에서

단순히 변이 유전자를 제거하는 것은
환자에게 도움이 되지는 않습니다.

왜냐하면 변이된 유전자의 기능을
더 방해하는 것이 아니라

되살려내야 하기 때문입니다.

따라서 겸상적혈구빈혈증을 일으키는

변이 유전자를 자르는 것은

정상적인 적혈구를 만드는
기능을 되살리지는 못합니다.

어떤 경우에는 절단 위치 주위에 있는
DNA 순열을 대치하기 위해

새로운 DNA 순열을 넣을 수 있지만

불행히도 그런 프로세스는
대부분 성공적이지 않으며

대부분 손상된 유전자가 발현됩니다.

대다수 과학자들처럼
저는 인간의 유전 질환을

치료하고 완치할 수도 있는
미래를 꿈꿉니다.

하지만 대부분의 인간 유전 질환을
초래하는 점 돌연변이를

해소할 방법이 없었다는 것이

꿈을 이루는데 가장 큰 걸림돌입니다.

화학자로서 저는 학생들과
각각의 DNA 염기에 직접 작용하는

화학적 방법을 개발하고
유전 질환을 초래하는 돌연변이를

방해만 하는 것이 아니라 진정으로
치료하기 위해 연구를 시작했습니다.

그 결과 우리는 "염기편집기"라는

분자 기계를 만들었습니다.

염기편집기는 크리스퍼 가위의
프로그램 가능 탐색능력을 이용합니다.

단순히 DNA를 자르는 것이 아니라

다른 유전자를 방해하지 않고

한 염기를 다른 염기로
직접 교체합니다.

분자 가위로서 자연적으로 발생한
크리스퍼 단백질을 생각해보면

염기편집기는 DNA염기의
원자를 재배열함으로써

DNA의 한 글자를 다른 글자로

직접 바꿔쓸 수 있는
연필로 볼 수 있습니다.

다른 염기로 만드는 것을
대신해서 말입니다.

자연에는 염기편집기가 없습니다.

사실 최초의 염기편집기는 보시는 것처럼

세 개의 다른 단백질을
이용해서 만들어냈습니다.

그 단백질들은 심지어 같은 조직에서
나온 것도 아닙니다.

크리스퍼 가위에서 DNA 자르기를
정지시키는 것부터 시작했습니다.

다만 프로그램된 방법으로
목표 DNA 순열을 찾아서 달라 붙는

기능은 유지시켰습니다.

파란색으로 표시한
조작된 크리스퍼 가위에

빨간색 단백질을 추가하였습니다.

이 단백질은 DNA 염기 C에
화학작용을 하여

T처럼 작용하는 염기로 전환시킵니다.

세 번째로 처음의 두 단백질에

보라색 단백질을 붙였습니다.

편집된 염기가 세포에서 제거되지
않도록 보호하는 역할을 합니다.

결과적으로 우리는 세 부분으로 구성된
단백질을 만들었습니다.

역사상 처음으로 유전자의
특정한 위치에서 C를 T로

전환시킬 수 있게 된 것입니다.

하지만 이것은 절반 정도
완성된 것입니다.

세포내에서 안정적으로 존재하려면

DNA 이중나선 두 가닥이 염기쌍을
이루어야 하기 때문입니다.

C는 오직 G와 결합하고

T는 A와만 결합하기 때문에

DNA 한 가닥에서 단순히 C를 T로
전환하면 불일치가 생깁니다.

DNA 두 가닥에서 불일치가 생기면

세포는 어느 가닥을 교체할지 정해서
문제를 해결해야 합니다.

이 세 부분으로 된 단백질을
추가로 조작해서

편집하지 않은 가닥을 교체하도록
표시하게 만들 수 있음을 발견했습니다.

이 작은 속임수는

세포가 가닥을 새로 만들 때
조작하지 않은 G를 A로 바꾸도록 합니다.

전에는 C-G 염기쌍이었던 것을
안정적인 T-A 염기쌍으로

전환하는 것을 완료합니다.

연구실에서 박사후과정생이었던

알렉시스 코모가 이끈 수 년의 노력끝에

첫 번째 단계의 염기편집기를
개발하는데 성공하였습니다.

이것은 우리가 선정한 목표 지점에서

C를 T로 G를 A로 변환합니다.

질병과 관련한 것으로 알려진
3만 5천여 개의 점 돌연변이 중에서

이 염기편집기가 되돌릴 수 있는
두 가지 종류의 변이는

약 14%, 5천 가지의 병원성
점 돌연변이에 해당합니다.

질병을 일으키는 점 돌연변이의
가장 큰 부분을 교정하는 데는

두 번째 단계의
염기편집기가 필요합니다.

A를 G로 또는 T를 C로
바꿀 수 있는 것입니다.

연구실의 박사후과정생이었던
니콜 가델리가 이끈 연구에서

두 번째 단계의 염기편집기를
개발하기 시작했습니다.

이론적으로는 병원성 점 돌연변이의
거의 반을 수정할 수 있습니다.

조로증을 유발하는 변이도 포함합니다.

유전자의 올바른 위치에
염기편집기를 보내기 위해

크리스퍼 가위의 탐색 기능을

한 번 더 이용할 수 있다는
것을 깨달았습니다.

하지만 곧 어려운 문제에 봉착했습니다.

즉, DNA 에는

A를 G로 바꾸거나 T를 C로
바꾸는 것으로 알려진 단백질은

없다는 것이었습니다.

그런 큰 걸림돌에 부딪히면

학생들은 보통 다른 연구과제를 찾지요.

다른 지도교수를 찾는 게 아니라면요.

(웃음)

하지만 니콜은 과제를 계속하기로 했고

그때는 매우 야심차게 보였습니다.

필요한 화학작용을 하는

자연적인 단백질이 없어서

A를 G처럼 작용하는 염기로 전환시키는

새로운 단백질을 만들기로 하였습니다.

RNA에서 비슷한 작용을 하는
단백질에서부터 시작하였습니다.

다윈의 적자생존체계를 만들어서

단백질 변종 수 천만 개를 연구하고

필요로 하는 화학작용을 수행할 수 있는

희귀한 변종만 살아남도록 했습니다.

그리고 결국 여기 보이는
이 단백질을 만들어냈습니다.

DNA에서 A를 G와 닮은 염기로

전환시키는 최초의 것입니다.

이 단백질을

여기 기능을 삭제한
파란색 크리스퍼 가위에 붙여서

A를 G로 바꾸는 두 번째 단계의

염기편집기를 만들어냈습니다.

그리고 세포가
조작된 가닥을 다시 만들 때

편집되지 않은 T를 C로
대체하도록 속이기 위해

첫 번째 단계의 염기편집기에서 사용했던

가닥을 변형시키는 방법을 사용했습니다.

그렇게 해서 A-T 염기쌍을 G-C
염기쌍으로 전환하는 과정을 완료합니다.

(박수)

감사합니다.

(박수)

학교에 강의하는 과학자로서

박수 때문에 강의를 중단하는
경우는 익숙하지 않네요.

(웃음)

이 처음 두 단계의 염기편집기는

불과 3년 전 그리고
1년 반 전에 개발하였습니다.

그 짧은 시간에도

염기편집기술은 생물의학
연구학계에 널리 퍼졌습니다.

염기편집기는 전 세계 1천 명
이상의 연구자들에 의해

6천 회 이상 사용되었습니다.

세균에서 식물, 쥐와
영장류에 이르기까지

염기편집기를 이용한 연구논문이

이미 백편 가량 출판되었습니다.

인간을 대상으로 한 임상시험에

염기편집기를 사용하기는 아직 이르지만

사람에게 유전질환을 일으키는
점 돌연변이를 수정하는데

염기편집기를 이용하는 동물실험에서

과학자들은 목표를 향한 중대한 이정표에
도달하는데 성공하였습니다.

예를 들어

루크 코블란과 존 리비가 이끌고

우리 실험실 학생 두 명도
참여하는 팀이

최근에 조로증이 있는 쥐에
2단계 편집기를 넣어서

그 병을 일으키는 T를 C로 바꿔서

DNA, RNA와 단백질 수준에서

그 결과를 되돌리기 위해서
바이러스를 이용하였습니다.

염기편집기는 타이로신혈증,

베타 지중해 빈혈증, 근위축증,

페닐케톤요증, 선천성 난청과

심혈관 질환의 한 유형을 치료하기 위해

수행하는 동물실험에도 쓰였습니다.

각 실험에서 질환을 유발하거나 관련된

점 돌연변이를 직접 수정하였습니다.

식물에서는 더 많은 수확을 거두기 위해

DNA의 한 글자씩을 변경하는 방법으로

염기편집기를 사용하였습니다.

생물학자들은 암과 같은 질병에
연관된 유전자에 들어 있는

개별 글자의 역할을 이해하기 위해
염기편집기를 이용하였습니다.

제가 공동설립한 두 회사,
빔 쎄라퓨틱스와 페어와이즈 플랜츠는

인간유전질환치료와 농업기술발전을 위해

염기편집기술을 사용하고 있습니다.

이 모든 염기편집기술의 응용은

지난 3년 이내에 일어난 일들입니다.

과학역사의 기준으로 보면

눈 깜짝할 시간에 불과합니다.

염기편집기술이

유전질환이 있는 환자들의 삶을
개선할 그 모든 잠재력을

완전히 펼치기까지는
앞으로 더 많은 일이 남아 있습니다.

많은 이런 질병들은 조직 세포의

작은 부분에서만이라도

관련된 돌연변이를 수정한다면
치료할 수 있다고 생각됩니다.

하지만 염기편집기같은 분자기계를

인간의 세포에 넣는 일은
쉬운 일이 아닙니다.

감기를 걸리게 하는 분자가 아니라

염기편집기를 넣기 위하여
자연에 있는 바이러스를 고르는 것은

성공적이고 희망적인 여러 가지
전달방법 중 하나입니다.

한 염기쌍을 다른 염기쌍으로 전환하는

나머지 경우들을 가능하게 하거나

세포내에서 의도하지 않은 위치에
원하지 않는 편집을

최소화하는 분자기계를 지속적으로
개발하는 것은 매우 중요합니다.

염기편집기술이 최대한 신중하고 안전하고

윤리적으로 사용되도록 하기 위해
다른 과학자, 의사,

윤리학자, 정부와 협력하는 것은
여전히 중요합니다.

이러한 성과들에도 불구하고

만약 여러분이 제게

전 세계의 연구자들이

실험실에서 진화한 분자기계를

인간 유전자의 특정 위치에서

개별 염기쌍을 다른 염기쌍으로

효율적이면서도 최소한의 부작용만으로

직접 수정하기 위해 사용할 것이라고

5년전에만 얘기했더라도 저는

"무슨 과학소설얘기입니까" 라고
반문했을 것입니다.

우리가 무엇을 만들 수 있을지
창의적으로 생각하고

만들 수 없는 것은 용감하게
진화시켜 나간

지칠 줄 모르고 노력하는 학생들 덕분에

염기편집기술은 과학소설 같은 영감을

놀라운 새로운 현실로
변화시켜 나아갔습니다.

우리가 다음 세대에게 줄
가장 중요한 선물은

30억 개의 DNA 뿐 아니라

그것을 보호하고 수리하는
수단일 것입니다.

감사합니다.

(박수)

감사합니다.