0:00:01.286,0:00:05.317
父母親給你的最貴重的禮物，

0:00:05.341,0:00:08.061
就是兩組三十億個字母的 DNA，

0:00:08.085,0:00:09.649
它們組成了你的基因組。

0:00:10.014,0:00:12.491
但，跟所有三十億個元件[br]組成的東西一樣，

0:00:12.515,0:00:13.915
這個禮物也很脆弱。

0:00:14.815,0:00:18.355
日曬、抽菸、不健康的飲食，

0:00:18.379,0:00:21.371
甚至你細胞自發產生的錯誤

0:00:21.395,0:00:24.268
都有可能會改變你的基因組。

0:00:24.942,0:00:28.220
最常見的 DNA 改變

0:00:28.244,0:00:31.158
就是換掉一個字母，也就是鹼基，

0:00:31.178,0:00:33.463
比如把 C 換成一個不同的字母，

0:00:33.473,0:00:35.738
比如 T、G，或 A。

0:00:36.744,0:00:40.117
每天，你身體中的細胞[br]全部加起來累積有

0:00:40.141,0:00:44.977
數十億次這種單一字母替換，[br]亦稱為「點突變」。

0:00:46.147,0:00:48.678
大部分的點突變無害。

0:00:48.702,0:00:49.860
但有時候

0:00:49.884,0:00:53.877
點突變會干擾細胞裡的[br]某個重要功能，

0:00:53.901,0:00:57.256
或是導致傷害性的細胞失常行為。

0:00:58.099,0:01:01.098
如果那個突變遺傳自你的父母親，

0:01:01.122,0:01:03.782
或是在你年幼時就發生了，

0:01:03.806,0:01:06.772
那麼，造成的結果就是[br]你很多或所有的細胞

0:01:06.796,0:01:08.708
都含有這種有害的突變。

0:01:09.153,0:01:12.423
那麼你就得到機率只有數億分之一的

0:01:12.447,0:01:14.058
基因（突變）型疾病，

0:01:14.082,0:01:17.085
比如鐮刀型紅血球疾病或是早衰症，

0:01:17.109,0:01:20.230
或是肌肉萎縮症，[br]或精神性痴呆症。

0:01:22.225,0:01:25.407
由點突變所造成的[br]令人痛苦的基因型疾病

0:01:25.431,0:01:27.424
特別令人挫折，

0:01:27.448,0:01:30.352
因為我們通常確知[br]是哪一個字母的改變

0:01:30.376,0:01:34.576
造成這種理論上可以治癒疾病。

0:01:35.268,0:01:38.117
數百萬人飽受[br]鐮刀型紅血球疾病之苦，

0:01:38.141,0:01:41.212
因為他們血紅素基因的兩個複本

0:01:41.236,0:01:43.597
都有一個 A 換成 T 的突變。

0:01:45.529,0:01:47.495
早衰症的兒童則是在出生時

0:01:47.515,0:01:50.853
基因組中的某個單一位置有個 T，

0:01:50.877,0:01:53.106
但那裡本來應該是 C，

0:01:53.125,0:01:56.564
產生的結果會有很大的影響，[br]這些美好、聰明的孩子，

0:01:56.588,0:02:00.564
會以非常快的速度老化，[br]大約在十四歲時就會過世。

0:02:02.358,0:02:04.041
在醫學史上，

0:02:04.065,0:02:05.369
我們還沒有方法

0:02:05.369,0:02:08.918
可以在活體上有效地校正點突變，

0:02:08.942,0:02:12.142
將造成疾病的 T 改回原本的 C。

0:02:13.482,0:02:15.450
也許現在有辦法了。

0:02:15.474,0:02:19.664
因為我的實驗室最近[br]成功開發了這種能力，

0:02:19.688,0:02:21.488
我們稱之為「鹼基編輯」。

0:02:23.277,0:02:25.301
關於我們如何開發出[br]鹼基編輯的故事，

0:02:25.325,0:02:27.999
其實始於三十億年前。

0:02:29.055,0:02:31.715
我們認為細菌是感染的源頭，

0:02:31.739,0:02:35.053
但細菌本身也有可能會受到感染，

0:02:35.077,0:02:36.984
特別是會被病毒感染。

0:02:37.871,0:02:40.022
所以，大約三十億年前，

0:02:40.046,0:02:43.926
細菌演化出一種防禦機制[br]來對抗病毒感染。

0:02:45.649,0:02:48.434
這就是如今較為熟知的[br]CRISPR 防禦機制。

0:02:49.008,0:02:51.833
CRISPR 中的導彈頭，[br]就是這個紫色的蛋白質，

0:02:51.857,0:02:55.635
它就像是分子剪刀，[br]可以剪斷 DNA，

0:02:55.659,0:02:58.087
把雙股螺旋斷成兩半。

0:02:59.323,0:03:03.299
如果 CRISPR 無法區別出[br]細菌和病毒 DNA 的不同，

0:03:03.323,0:03:05.562
它就不會是個很有用的防禦系統。

0:03:06.315,0:03:09.100
但 CRISPR 最驚人的特色是

0:03:09.124,0:03:14.161
它的剪刀可以透過編程只去搜尋、

0:03:14.185,0:03:16.608
結合和剪斷

0:03:16.632,0:03:19.370
特定的 DNA 序列。

0:03:20.911,0:03:24.308
所以，當細菌初次遇到病毒時，

0:03:24.332,0:03:27.705
它能夠儲存病毒的一小段 DNA，

0:03:27.729,0:03:31.373
當成引導 CRISPR 剪刀的程式，

0:03:31.397,0:03:34.933
在將來被感染時，能夠剪斷[br]該病毒的 DNA 序列。

0:03:35.778,0:03:40.691
剪斷病毒的 DNA，[br]會打亂它的基因功能，

0:03:40.715,0:03:43.417
進而干擾該病毒的生命週期。

0:03:46.059,0:03:50.860
出色的研究者，包括埃馬紐埃爾[br]卡彭蒂耶、喬治丘奇、

0:03:50.884,0:03:53.537
詹妮弗杜德納，及張鋒，

0:03:53.561,0:03:57.364
六年前就示範過如何[br]透過編程讓 CRISPR 剪刀

0:03:57.364,0:04:00.141
剪斷我們選定的 DNA 序列，

0:04:00.165,0:04:02.534
包括在你的基因組中的序列，

0:04:02.558,0:04:05.901
將細菌所選擇的[br]病毒 DNA 序列取代掉。

0:04:06.550,0:04:09.084
但，後果其實蠻相似的。

0:04:09.606,0:04:12.074
剪斷你基因組中的 DNA 序列

0:04:12.098,0:04:16.875
通常也會干擾被剪斷的基因的功能，

0:04:16.997,0:04:20.354
就在我們剪斷點上插入和刪除

0:04:20.388,0:04:22.641
隨機混合的 DNA 字母時發生。

0:04:24.625,0:04:28.506
干擾基因在某些應用上非常有用。

0:04:30.005,0:04:34.306
但，對於大部分會造成[br]基因型疾病的點突變，

0:04:34.330,0:04:38.687
單單只剪斷已經突變的基因，[br]對病人並沒有益處，

0:04:38.711,0:04:42.679
因為突變基因的功能[br]必須要被恢復，

0:04:42.703,0:04:44.978
而不是被進一步干擾。

0:04:45.259,0:04:47.601
所以，剪斷這個已經突變

0:04:47.635,0:04:50.688
且造成鐮刀型[br]紅血球疾病的血紅素基因，

0:04:50.712,0:04:54.228
並不能夠恢復病人[br]製造健康紅血球的能力。

0:04:55.631,0:04:59.972
雖然我們可以將新的[br]DNA 序列放入細胞中，

0:04:59.996,0:05:03.417
取代剪斷點周圍的 DNA 序列，

0:05:03.441,0:05:07.765
但不幸的是，這個過程[br]在大部分類型的細胞中行不通，

0:05:07.789,0:05:11.740
被干擾的基因仍主宰病患。

0:05:12.297,0:05:14.479
和許多科學家一樣，[br]我也夢想在未來

0:05:14.503,0:05:17.277
我們可以治療或甚至治癒

0:05:17.301,0:05:18.672
人類的基因型疾病。

0:05:19.135,0:05:22.936
但我沒發現解決點突變問題的方法，

0:05:22.960,0:05:25.984
點突變正是大部分[br]人類基因型疾病的成因，

0:05:26.008,0:05:29.056
是檔在我們前面的大問題。

0:05:29.434,0:05:32.102
身為化學家，我開始[br]和我的學生合作，

0:05:32.126,0:05:37.061
開發新方法，直接對[br]個別 DNA 鹼基進行化學反應，

0:05:37.085,0:05:42.704
不是干擾，而是真正修復[br]導致遺傳疾病的突變。

0:05:44.522,0:05:47.070
經過努力，我們開發出了分子機器，

0:05:47.094,0:05:48.482
叫做「鹼基編輯器」。

0:05:49.618,0:05:55.093
鹼基編輯器用 CRISPR 剪刀的[br]可編程搜尋機制，

0:05:55.117,0:05:58.053
但不是用來剪斷 DNA，

0:05:58.077,0:06:01.018
而是直接將一個鹼基[br]轉換成另一個鹼基，

0:06:01.042,0:06:03.295
不干擾到基因的其它部位。

0:06:04.674,0:06:08.832
所以，如果你把渾然天成的[br]CRISPR 蛋白質視為分子剪刀，

0:06:08.856,0:06:11.642
那麼你可以把鹼基編輯器視為鉛筆，

0:06:11.666,0:06:15.162
能夠直接改寫 DNA 字母，

0:06:16.098,0:06:19.901
做法是重新安排一個[br]DNA 鹼基的原子，

0:06:19.925,0:06:22.259
讓它成為另一個不同的鹼基。

0:06:23.513,0:06:25.689
大自然中沒有鹼基編輯器。

0:06:26.683,0:06:29.913
事實上，我們設計了人類第一個[br]鹼基編輯器，在這裡可以看到，

0:06:29.937,0:06:31.294
我們用了三個不同的蛋白質，

0:06:31.318,0:06:33.548
它們甚至可以不用是[br]來自同一個有機體。

0:06:34.151,0:06:39.272
我們先從 CRISPR 剪刀著手，[br]讓它失去剪斷 DNA 的能力，

0:06:39.272,0:06:41.082
保持其以編程方式

0:06:41.082,0:06:45.591
搜尋和結合目標 DNA 序列的能力。

0:06:46.351,0:06:49.188
藍色標示的是失去[br]能力的 CRISPR 剪刀，

0:06:49.212,0:06:51.720
我們黏上第二種[br]蛋白質，用紅色標示，

0:06:51.744,0:06:56.045
它會在 DNA 鹼基 C 上面[br]發生化學反應，

0:06:56.069,0:07:00.562
將它轉換成一個[br]行為類似 T 的鹼基。

0:07:00.958,0:07:04.100
第三，在之前的兩個蛋白質上，[br]我們還要再加上

0:07:04.124,0:07:05.474
用紫色標示的蛋白質，

0:07:05.498,0:07:09.098
它能夠保護被編輯過的鹼基[br]不會被細胞給移除。

0:07:10.466,0:07:13.308
最後就會產生一個[br]人造的三部件融合蛋白質，

0:07:13.332,0:07:15.874
這是人類第一次製作出

0:07:15.874,0:07:20.737
可以在基因組中的特定位置[br]將 C 轉換成 T 的蛋白質。

0:07:21.490,0:07:24.522
但，即使做到這樣，[br]我們的工作也才完成一半。

0:07:24.546,0:07:27.172
為要在細胞中達到穩定，

0:07:27.196,0:07:30.855
DNA 雙股螺旋的兩股[br]必須要形成鹼基對。

0:07:32.125,0:07:35.783
因為 C 只能和 G 配對，

0:07:35.807,0:07:38.809
且 T 只能和 A 配對，

0:07:39.752,0:07:44.598
若只把 DNA 上的 C 改成 T，[br]會造成無法配對的狀況，

0:07:44.622,0:07:47.471
當 DNA 的兩股之間產生衝突，

0:07:47.495,0:07:51.763
細胞為了解決問題[br]必須選擇一股來替換。

0:07:53.149,0:07:58.610
我們發現可以進一步[br]將這個三部件融合蛋白質再改造，

0:07:58.649,0:08:02.515
將未被編輯的那一股[br]標記為要被取代的目標，

0:08:02.539,0:08:04.450
只要在那一股上刻記即可。

0:08:05.276,0:08:07.805
這個小小刻記便能騙過細胞，

0:08:07.829,0:08:12.776
細胞便會在重製被刻記的那一股時，

0:08:12.800,0:08:15.125
用 A 來取代未被編輯的 G，

0:08:15.149,0:08:19.180
這樣就能完成轉換，[br]將原本的 C-G 配對

0:08:19.204,0:08:21.500
轉換為穩定的 T-A 配對。

0:08:24.585,0:08:26.136
由博士後研究員[br]艾莉西斯•柯摩爾領軍，

0:08:26.160,0:08:30.141
在實驗室努力多年後，

0:08:30.165,0:08:33.347
我們成功開發出了[br]第一類鹼基編輯器，

0:08:33.371,0:08:35.431
它能在我們標靶的位置上，

0:08:35.471,0:08:39.220
將 C 轉換為 T，[br]將 G 轉換為 A。

0:08:40.633,0:08:45.863
在已知的三萬五千種[br]和疾病相關的點突變中，

0:08:45.887,0:08:49.672
第一鹼基編輯器可以[br]逆轉其中兩類突變，

0:08:49.696,0:08:55.839
這兩類加總起來就佔了五千種[br]（14%）點突變疾病。

0:08:56.593,0:09:01.363
但若要校正最大部分[br]造成疾病的點突變，

0:09:01.387,0:09:05.022
需要開發第二類鹼基編輯器，

0:09:05.046,0:09:09.132
它能將 A 轉換為 G，[br]將 T 轉換為 C。

0:09:10.846,0:09:14.573
由博士後研究員妮可•嘉德利領軍，

0:09:14.597,0:09:17.719
我們在實驗室裡[br]準備開發第二類鹼基編輯器，

0:09:17.743,0:09:23.870
理論上，幾乎可以校正[br]一半以上的點突變疾病。

0:09:23.894,0:09:27.805
包括會造成快速老化的早衰症突變。

0:09:30.107,0:09:33.274
我們知道可以再次藉助

0:09:33.298,0:09:37.366
CRISPR 剪刀的定位機制，

0:09:37.390,0:09:42.551
把新的鹼基編輯器[br]定位到基因組的特定位置。

0:09:43.543,0:09:46.635
但我們很快就會遇到一個大問題；

0:09:47.896,0:09:50.194
換句話說，在 DNA 裡

0:09:50.214,0:09:54.400
沒有已知的蛋白質可以把 A 轉變成 G

0:09:54.424,0:09:55.585
或 T 轉變成 C 。

0:09:56.760,0:09:58.926
面對這麼大的障礙，

0:09:58.950,0:10:01.482
大部分學生不是另找專題

0:10:01.506,0:10:03.246
就是另找指導教授。

0:10:03.270,0:10:04.434
（笑聲）

0:10:04.458,0:10:06.400
但妮可同意繼續這個

0:10:06.424,0:10:09.091
當時看起來相當瘋狂的研究計畫。

0:10:09.966,0:10:12.305
由於沒有這個渾然天成的蛋白質

0:10:12.329,0:10:14.490
來完成必要的化學反應，

0:10:14.514,0:10:17.950
我們決定在實驗室自己設計出

0:10:17.974,0:10:21.809
能把 A 轉換成[br]有 G 行為表現的蛋白質 ，

0:10:21.833,0:10:26.660
我們從 RNA 上尋找有相關[br]類似化學表現的蛋白質著手。

0:10:27.230,0:10:31.164
我們建立了一個[br]達爾文適者生存的選擇系統，

0:10:31.188,0:10:34.514
它可以從好幾千萬個變體蛋白質中

0:10:34.544,0:10:36.142
篩選出稀有的變體，

0:10:36.156,0:10:40.027
只讓呈現必要化學反應的[br]蛋白質存活下來。

0:10:41.883,0:10:44.271
我們最後找到了這個蛋白質，

0:10:44.295,0:10:47.152
第一個在 DNA 裡可以把

0:10:47.176,0:10:49.268
A 轉變成 G 的蛋白質。

0:10:49.292,0:10:50.895
當我們把蛋白質黏到

0:10:50.919,0:10:53.490
失去剪刀效力的 CRISPR 上，[br]用藍色顯示，

0:10:53.514,0:10:55.522
就可以做出第二鹼基編輯器，

0:10:55.546,0:10:58.641
它可以把 A 轉變成 G。

0:10:58.665,0:11:02.506
然後利用相同的「股刻記」策略，

0:11:02.530,0:11:04.450
也就是我們在第一鹼基編輯器上[br]運用的策略，

0:11:04.474,0:11:09.003
可以在重製刻記股時騙過細胞，

0:11:09.003,0:11:11.638
讓還沒編輯過的 T 變成 C。

0:11:11.662,0:11:15.833
如此就完成了 AT 鹼基[br]轉換成 GC 鹼基的過程。

0:11:16.845,0:11:18.892
（掌聲）

0:11:18.916,0:11:20.086
謝謝。

0:11:20.110,0:11:23.467
（掌聲）

0:11:23.491,0:11:25.826
身為一位美國的學術科學家，

0:11:25.850,0:11:27.997
我還真不習慣講到一半[br]被掌聲中斷。

0:11:28.021,0:11:31.172
（笑聲）

0:11:31.196,0:11:35.601
我們開發出這兩個類型的[br]鹼基編輯器，

0:11:35.625,0:11:38.399
一個是在三年前，[br]另一個在一年半之前。

0:11:39.267,0:11:40.815
雖然問世的時間不長，

0:11:40.839,0:11:44.561
鹼基編輯已經在生化研究領域[br]被廣泛運用了。

0:11:45.776,0:11:50.141
我們的鹼基編輯器[br]應全球一千多位研究人員的索取，

0:11:50.165,0:11:54.036
已經送出了六千多組。

0:11:55.475,0:11:58.495
有好幾百篇在有機體裡[br]運用鹼基編輯器的

0:11:58.525,0:12:02.047
相關科學研究論文[br]已經陸陸續續發佈了，

0:12:02.067,0:12:05.661
範圍從細菌到植物，[br]老鼠到靈長類動物都有。

0:12:07.950,0:12:09.557
因為鹼基編輯器的技術還很新，

0:12:09.581,0:12:12.466
目前無法運用在人類的臨床實驗，

0:12:12.490,0:12:15.076
但科學家已經在動物身上，

0:12:15.096,0:12:20.485
成功地完成了相當重要的目標，

0:12:20.509,0:12:24.418
已經把人類基因型疾病的[br]點突變校正回來。

0:12:25.815,0:12:26.966
例如，

0:12:26.990,0:12:30.783
由盧克•寇蘭及瓊•拉維領軍，

0:12:30.807,0:12:33.220
與我實驗室的兩位學生[br]組成科研團隊，共同參與合作，

0:12:33.244,0:12:37.363
最近利用一個病毒[br]將第二鹼基編輯器

0:12:37.387,0:12:39.577
送進患有早衰症的老鼠身上，

0:12:39.601,0:12:43.458
成功地將肇病的 T 轉換回 C，

0:12:43.482,0:12:47.588
並把牠的序列逆轉回[br]DNA、RNA和蛋白質狀態。

0:12:48.880,0:12:51.626
鹼基編輯器也已被用在動物身上，

0:12:51.650,0:12:54.574
它可以逆轉酪胺酸血症、

0:12:55.642,0:12:59.260
乙型地中海貧血症、肌肉萎縮症、

0:12:59.284,0:13:02.974
苯丙酮尿症、先天性耳聾、

0:13:02.998,0:13:04.937
還有心血管疾病的序列。

0:13:04.961,0:13:09.007
每一個案例，都能直接校正

0:13:09.027,0:13:12.400
肇病的點突變。

0:13:13.688,0:13:16.584
鹼基編輯器也被運用在植物上，

0:13:16.584,0:13:19.840
藉由改變個別的 DNA 字母

0:13:19.864,0:13:21.832
可以生產出更好的農產品。

0:13:22.253,0:13:25.046
生物學家也已經利用鹼基編輯器

0:13:25.066,0:13:29.683
探測出基因裡個別字母所扮演的角色，[br]例如癌症疾病基因。

0:13:31.046,0:13:35.613
兩家我共同創立的公司：[br]Beam Therapeutics 和 Pairwise Plants,

0:13:35.637,0:13:39.462
正在運用鹼基編輯技術[br]治療人類的基因型疾病

0:13:39.486,0:13:41.092
及改善農業。

0:13:41.953,0:13:46.839
這些鹼基編輯的應用[br]發生在過去不到三年的時間裡：

0:13:46.839,0:13:50.417
在科學歷史的時間尺度上[br]僅僅是眨眼之間。

0:13:52.657,0:13:54.050
在全盤了解鹼基編輯器的潛力前，

0:13:54.070,0:13:56.966
眼前還要再努力的工作就是

0:13:56.990,0:14:00.604
改善基因型疾病病人的生活。

0:14:01.244,0:14:03.334
雖然這些疾病被認為

0:14:03.368,0:14:05.897
可由校正潛在的突變來治療，

0:14:05.921,0:14:09.437
但即使只是在器官裡一小部分細胞，

0:14:09.461,0:14:12.437
傳送鹼基編輯器這類的分子機器

0:14:12.461,0:14:14.228
到人類的細胞裡面，

0:14:14.252,0:14:15.861
仍充滿著挑戰。

0:14:16.962,0:14:20.335
利用會讓你感冒的自然界病毒，

0:14:20.359,0:14:22.557
把鹼基編輯器傳送到細胞的方式，

0:14:22.581,0:14:25.268
是其中一個還不錯的傳送策略，

0:14:25.292,0:14:27.831
這個策略已經被成功運用。

0:14:28.268,0:14:30.633
持續開發新的分子機器，

0:14:30.657,0:14:35.045
找出剩餘還沒辦法轉換的鹼基，

0:14:35.465,0:14:39.705
盡可能不去編輯不在靶區的細胞

0:14:39.869,0:14:41.069
至關重要。

0:14:41.782,0:14:46.488
而其他科學家、醫生、[br]倫理學家、政府的參與也很重要，

0:14:46.512,0:14:49.377
大家一起深思熟慮看看要如何

0:14:49.377,0:14:53.708
最大化、安全地、符合倫理地[br]應用鹼基編輯技術，

0:14:53.732,0:14:56.872
是我們的重責大任。

0:14:57.525,0:14:59.136
雖然這些挑戰仍在，

0:14:59.160,0:15:02.815
但如果你在五年前問我，

0:15:02.839,0:15:04.490
全球的研究人員，

0:15:04.514,0:15:08.053
正在利用實驗室[br]設計出來的分子機器，

0:15:08.077,0:15:11.074
直接把單一鹼基對還原成

0:15:11.098,0:15:12.280
另一鹼基對，

0:15:12.304,0:15:14.923
而且是在人類基因組裡的特定位置上

0:15:14.947,0:15:18.772
有效地且最小化發生其它結果地[br]執行還原。

0:15:18.796,0:15:19.964
我可能會問：

0:15:19.988,0:15:22.462
「你在看哪一本科幻小說？」

0:15:23.706,0:15:27.166
感謝這群全力付出、[br]勤奮努力的學生們，

0:15:27.190,0:15:31.650
他們的創意讓我們可以[br]透過基因工程設計我們自己。

0:15:31.674,0:15:34.599
並勇敢地設計出[br]我們所辦不到的事，

0:15:34.623,0:15:37.587
鹼基編輯已經開始從[br]科幻小說裡渴望的夢想

0:15:37.587,0:15:42.094
轉變成振奮人心的真實技術，

0:15:42.250,0:15:45.481
或許我們給後代的最重要禮物，

0:15:45.505,0:15:48.530
除了三十億個字母 DNA，

0:15:48.554,0:15:51.664
還有保護及修護它們的方法。

0:15:52.339,0:15:53.490
謝謝。

0:15:53.514,0:15:58.016
（掌聲）

0:15:58.040,0:15:59.280
謝謝。