Món quà tuyệt vời nhất mà bố mẹ bạn tặng
là hai cặp chứa ba tỉ chữ cái của DNA
làm nên bộ gen của bạn.
Nhưng giống như bất cứ điều gì với ba tỉ thành phần,
món quà đó thật mong manh.
Ánh nắng, hút thuốc, ăn uống không lành mạnh
thậm chí sai lầm tự phát được tạo bởi các tế bào của bạn,
tất cả đều làm thay đổi bộ gen của bạn.
Loại thay đổi phổ biến nhất trong DNA
là hoán đổi của một chữ cái, chẳng hạn như C,
với một chữ cái khác, chẳng hạn như T, G hoặc A.
Trong bất kỳ ngày nào, các tế bào trong cơ thể bạn sẽ tích lũy
hàng tỉ sự hoán đổi một chữ cái, còn được gọi là "đột biến điểm."
Bây giờ, hầu hết những đột biến điểm là vô hại.
Nhưng một lúc nào đó,
một đột biến điểm làm gián đoạn một khả năng quan trọng trong một tế bào
hoặc làm cho một tế bào hoạt động sai theo những hướng có hại.
Nếu đột biến đó được di truyền từ cha mẹ của bạn
hoặc xảy ra đủ sớm trong sự phát triển của bạn,
sau đó kết quả sẽ là rất nhiều hoặc tất cả các tế bào của bạn
chứa đột biến có hại này.
Và sau đó bạn sẽ là một của hàng trăm triệu người
với một bệnh di truyền,
chẳng hạn như thiếu máu hồng cầu hình liềm hoặc lão hóa sớm
hoặc loạn dưỡng cơ hoặc bệnh Tay-Sachs.
Bệnh di truyền được gây ra bởi đột biến điểm
đặc biệt khó chịu
bởi vì chúng ta thường biết chính xác sự thay đổi một chữ cái
cái mà gây bệnh và, trên lý thuyết, có thể chữa khỏi bệnh.
Hàng triệu người bị thiếu máu hồng cầu hình liềm
Bởi vì họ có một đột biến điểm thay A bằng T
trong cả hai bản sao của gen huyết sắc tố của họ.
Và trẻ em mắc bệnh lão hóa sớm chúng sinh ra với một T
tại một vị trí duy nhất trong bộ gen của họ
nơi bạn có điểm C,
với hậu quả tàn khốc rằng những đứa trẻ tuyệt vời, sáng sủa
qua đời rất nhanh ở khoảng 14 tuổi.
Xuyên suốt lịch sử y học,
chúng tôi chưa có cách hiệu quả để sửa các đột biến điểm
trong các hệ thống sống,
để thay đổi căn bệnh bị gây ra do chuyển T thành C.
Có lẽ cho đến bây giờ.
Bởi vì phòng thí nghiệm của tôi đã thành công trong việc phát triển chúng.
chúng tôi gọi là "bộ chỉnh sửa".
Câu chuyện về cách chúng tôi phát triển chúng
thực sự bắt đầu từ ba tỉ năm trước.
Chúng tôi nghĩ về vi khuẩn là nguồn lây nhiễm,
nhưng bản thân vi khuẩn cũng vậy dễ bị nhiễm bệnh
đặc biệt, bởi virus.
Khoảng ba tỉ năm trước,
vi khuẩn phát triển một cơ chế bảo vệ để chống nhiễm virus.
Cơ chế phòng thủ đó bây giờ được gọi là CRISPR.
Và đầu đạn trong CRISPR protein màu tím này
hoạt động như những cái kéo để cắt DNA,
phá vỡ chuỗi xoắn kép thành hai mảnh.
Nếu CRISPR không thể phân biệt giữa DNA của vi khuẩn và virus,
nó không thể là hệ thống phòng thủ hữu dụng.
Nhưng tính năng tuyệt vời nhất của CRISPR
là những cái kéo có thể được lập trình để tìm kiếm,
liên kết và cắt
chỉ một chuỗi DNA cụ thể.
Vì vậy, khi một vi khuẩn bị nhiễm virus lần đầu tiên
nó có thể lưu trữ một đoạn nhỏ DNA của virus đó
để sử dụng như một chương trình hướng dẫn kéo CRISPR
để cắt chuỗi DNA virus đó trong một nhiễm trùng trong tương lai.
Cắt DNA của virus để gây rối chức năng của gen virus bị cắt,
và vì vậy phá vỡ vòng đời của virus.
Các nhà nghiên cứu đáng chú ý bao gồm Emmanuelle Charpentier, George Church,
Jennifer Doudna and Feng Zhang
cho thấy sáu năm trước cách kéo CRISPR có thể được lập trình
để cắt các chuỗi DNA của theo lựa chọn của chúng tôi,
bao gồm các trình tự trong bộ gen của bạn,
thay vì các chuỗi DNA virus được lựa chọn bởi vi khuẩn.
Nhưng kết quả thực sự tương tự nhau.
Cắt một chuỗi DNA trong bộ gen của bạn
cũng làm gián đoạn chức năng điển hình của gen cắt
bằng cách gây ra sự chèn và xóa hỗn hợp ngẫu nhiên của các chữ cái DNA
tại vị trí cắt.
Bây giờ, các gen bị gián đoạn có thể rất hữu ích cho một số ứng dụng.
Nhưng đối với hầu hết các đột biến điểm gây ra các bệnh di truyền,
chỉ cắt gen đã bị đột biến sẽ không có lợi cho bệnh nhân,
bởi vì chức năng của gen bị đột biến cần được khôi phục,
chứ không phải bị gián đoạn thêm.
Vì vậy, cắt gen huyết sắc tố đã bị đột biến
gây thiếu máu hồng cầu hình liềm
sẽ không khôi phục khả năng tạo hồng cầu khỏe mạnh của bệnh nhân.
Và đôi khi chúng ta có thể chèn thêm trình tự DNA mới vào tế bào
để thay thế trình tự DNA xung quanh một vị trí cắt,
thật không may, quá trình đó không hoạt động trong hầu hết các loại tế bào,
và kết quả là gen bị gián đoạn vẫn chiếm ưu thế.
Như nhiều nhà khoa học khác tôi đã mơ về một tương lai
trong đó chúng ta có thể điều trị hoặc thậm chí có thể chữa
bệnh di truyền ở người.
Nhưng tôi thấy thiếu một cách để khắc phục đột biến điểm,
nguyên nhân gây ra hầu hết các bệnh di truyền ở người,
như một vấn đề lớn đang cản trở.
Là một nhà hóa học tôi làm việc với các sinh viên
để tìm ra cách đưa các chất hóa học trực tiếp vào đoạn DNA mồi
để thực sự sửa chữa, thay vì phá vỡ, các đột biến gây bệnh di truyền.
Kết quả của những nỗ lực của chúng tôi là máy phân tử
được gọi là "máy tạo mảnh mồi".
Máy sử dụng cơ chế lập trình tìm kiếm của kéo CRISPR,
nhưng thay vì cắt DNA,
chúng trực tiếp chuyển đổi từ cái này sang cái khác
mà không làm gián đoạn phần còn lại của gen.
Vì vậy, nếu bạn nghĩ về việc tự nhiên xảy ra của protein CRISPR như kéo phân tử,
bạn có thể nghĩ về các bộ chỉnh sửa như bút chì,
có khả năng viết lại trực tiếp một kí tự DNA thành một kí tự khác
bằng cách thực sự sắp xếp lại các nguyên tử của một cơ sở DNA
thay vào đó trở thành một cái khác.
Bây giờ, các bộ chỉnh sửa không có ở tự nhiên.
Trong thực tế, chúng tôi thiết kế chúng đầu tiên, được thấy ở đây,
từ ba protein riêng biệt
thậm chí không đến từ cùng một sinh vật.
Chúng tôi bắt đầu bằng cách lấy kéo CRISPR và vô hiệu hóa khả năng cắt DNA
trong khi vẫn giữ được khả năng tìm kiếm và liên kết một chuỗi DNA đích
một cách đã được lập trình.
Cho những kéo CRISPR bị bất hoạt, thể hiện bằng màu xanh,
chúng tôi gắn một protein thứ hai màu đỏ,
trong đó thực hiện một phản ứng hóa học trên mảnh mồi DNA C,
chuyển đổi nó thành một mảnh mồi hoạt động như T.
Thứ ba, chúng tôi phải đính kèm vào hai protein đầu tiên
một protein hiển thị màu tím,
nó sẽ bảo vệ mảnh mồi được chỉnh sửa không bị loại bỏ bởi tế bào.
Kết quả cuối cùng là một thiết kế protein ba phần
đó là lần đầu tiên cho phép chúng tôi chuyển đổi C thành T
tại các vị trí quy định trong bộ gen.
Nhưng dừng ở đây thì mới chỉ xong một nửa công việc.
Bởi vì để ổn định trong các tế bào,
hai sợi xoắn kép DNA phải tạo thành cặp cơ sở.
Và vì C chỉ cặp với G,
và T chỉ cặp với A,
chỉ cần thay đổi C thành T trên một chuỗi DNA sẽ gây sự không phù hợp,
sự bất đồng giữa hai chuỗi DNA
tế bào phải giải quyết bằng cách quyết định thay thế sợi nào.
Chúng tôi nhận ra rằng chúng tôi có thể tiếp tục thiết kế ba phần protein này
để gắn các chuỗi không có ký tự như một cái được thay thế
bằng cách cắt chuỗi đó.
Vết cắt nhỏ này đánh lừa tế bào
thay thế G vốn có, bằng A
khi tế bào thay thế chuỗi bị cắt,
qua đó hoàn thành việc chuyển đổi về những gì từng là một cặp cơ sở C-G
thành một cặp cơ sở T-A ổn định.
Sau nhiều năm làm việc chăm chỉ
dẫn dắt bởi tiến sĩ Alexis Komor,
chúng tôi đã thành công trong việc phát triển bộ chỉnh sửa đầu tiên.
Chuyển đổi C thành T và G thành A
tại các vị trí mục tiêu của chúng tôi.
Trong số hơn 35.000 đột biến điểm liên quan đến bệnh được biết đến
hai loại đột biến mà bộ chỉnh sửa đầu tiên này có thể đảo ngược
chiếm khoảng 14 phần trăm hay khoảng 5.000 đột biến điểm gây bệnh.
Nhưng để sửa chữa đột biến điểm gây bệnh nhiều nhất
chúng ta cần phát triển thế hệ thứ hai của bộ chỉnh sửa
cụ thể là có thể chuyển đổi A thành G hoặc T thành C.
Dẫn đầu bởi Nicole Gaudelli, cựu nghiên cứu sinh tiến sĩ,
chúng tôi lên kế hoạch phát triển thế hệ chỉnh sửa thứ hai này,
mà theo lý thuyết, có thể sửa gần một nửa các đột biến điểm gây bệnh,
bao gồm đột biến gây ra bệnh lão hóa nhanh.
Chúng tôi nhận ra rằng chúng tôi có thể mượn, một lần nữa,
cơ chế nhắm mục tiêu của kéo CRISPR
để mang mảnh mồi mới đến đúng địa chỉ trong bộ gen.
Nhưng chúng tôi nhanh chóng gặp phải một vấn đề đáng kinh ngạc;
cụ thể là không có protein
được biết là chuyển đổi A thành G hoặc T thành C
trong DNA.
Gặp một vấn đề nghiêm trọng như vậy,
hầu hết các sinh viên có thể tìm kiếm một dự án khác
không thì là một người hướng dẫn khác.
(Cười)
Nhưng Nicole đã đồng ý với một kế hoạch
mà có vẻ cực kỳ tham vọng vào thời điểm đó.
Bởi vì không có loại protein đó trong tự nhiên
để thực hiện các chức năng cần thiết,
chúng tôi quyết định sẽ tự phát triển protein trong phòng thí nghiệm
để chuyển đổi A thành mảnh mồi hoạt động như G,
bắt đầu từ protein thực hiện chức năng liên quan đến RNA.
Chúng tôi thiết lập một hệ thống lựa chọn sinh tồn Darwin tốt nhất
đã khám phá hàng chục triệu biến thể protein
và chỉ cho phép những biến thể hiếm
có thể thực hiện chức năng biến đổi cần thiết để tồn tại.
Kết quả là protein được thấy ở đây,
loại protein đầu tiên có thể chuyển đổi A trong DNA
thành mảnh mồi giống G.
Và khi chúng tôi gắn protein đó
với kéo CRISPR bị bất hoạt, thể hiện bằng màu xanh,
chúng tôi sản xuất bộ chỉnh sửa thứ hai,
có nhiệm vụ chuyển đổi A thành G,
và sau đó sử dụng chiến lược cắt tương tự
mà chúng tôi dùng ở bộ chỉnh sửa đầu tiên
để lừa tế bào thay thế T bị sai, bằng C
khi nó thay thế chuỗi bị cắt đó,
qua đó hoàn thành việc chuyển đổi của cặp cơ sở A-T thành cặp cơ sở G-C.
(Vỗ tay)
Cảm ơn.
(Vỗ tay)
Là một nhà khoa học hàn lâm ở Mỹ,
tôi không quen bị ngắt lời bởi tiếng vỗ tay.
(Cười)
Chúng tôi đã phát triển hai lớp đầu tiên của bộ chỉnh sửa
chỉ ba năm trước và một năm rưỡi trước.
Nhưng cả khi trong thời gian đó,
chỉnh sửa gen đã được sử dụng rộng rãi bởi cộng đồng nghiên cứu y sinh.
"Bộ chỉnh sửa" đã được gửi hơn 6.000 lần
theo yêu cầu của hơn 1.000 nhà nghiên cứu trên toàn cầu.
Một trăm bài nghiên cứu khoa học đã được xuất bản rồi,
sử dụng các bộ chỉnh sửa trong các sinh vật từ vi khuẩn
đến thực vật, chuột và linh trưởng.
Khi các bộ sửa chữa còn quá mới
để thử nghiệm lâm sàng ở người,
các nhà khoa học đã đạt được một cột mốc quan trọng đối với mục tiêu đó
bằng cách sử dụng các bộ chỉnh sửa ở động vật
để sửa đột biến điểm mà gây ra các bệnh di truyền ở người.
Ví dụ,
một nhóm các nhà khoa học hợp tác được dẫn dắt bởi Luke Koblan và Jon Levy,
hai sinh viên ở phòng thí nghiệm của tôi,
gần đây đã sử dụng một loại virus để cung cấp bộ chỉnh sửa thứ hai
cho một con chuột mắc bệnh lão hóa sớm
thay đổi T trở lại thành C
và đảo ngược hậu quả của nó ở mức độ DNA, RNA và protein.
Bộ chỉnh sửa cũng được sử dụng trên động vật
để đảo ngược hậu quả của bệnh tyrosinemia,
thiếu máu hồng cầu hình liềm, rối loạn dưỡng cơ,
phenylketon niệu, điếc bẩm sinh
và một loại bệnh tim mạch -
trong từng trường hợp, bằng cách trực tiếp sửa lỗi đột biến điểm
gây ra hoặc hoặc có vai trò trong cơ chế gây bệnh.
Trong thực vật, các bộ sửa chữa được sử dụng
để thay đổi từng kí tự của DNA
có thể làm cho cây trồng tốt hơn.
Các nhà sinh học sử dụng các bộ sửa chữa để xem vai trò của các chữ cái riêng lẻ
trong các gen liên quan với các bệnh như là ung thư.
Hai công ty mà tôi là đồng sáng lập, Beam Therapeutics và Pairwise Plants,
đang sử dụng bộ chỉnh sửa điều trị bệnh di truyền ở người
và để phát triển nông nghiệp.
Tất cả các ứng dụng bộ chỉnh sửa
đã diễn ra trong chưa tới ba năm qua:
về thời gian lịch sử của khoa học,
trong chớp mắt.
Công việc còn phía trước
trước khi chúng ta thấy được tiềm năng đầy đủ của bộ chỉnh sửa
để cải thiện cuộc sống của bệnh nhân bị các bệnh di truyền.
Trong khi nhiều bệnh này được cho là có thể điều trị
bằng cách sửa lỗi đột biến cơ bản
trong một phần nhỏ của các tế bào trong một cơ quan,
cung cấp bộ máy phân tử như các bộ chỉnh sửa
vào các tế bào trong một con người
có thể là thử thách.
Chọn vi-rút tự nhiên để cung cấp các bộ chỉnh sửa
thay vì các phân tử khiến bạn bị cảm lạnh
là một trong nhiều chiến lược triển vọng
đã được sử dụng thành công.
Tiếp tục phát triển máy phân tử mới
cho các trường hợp còn lại
để chuyển đổi một cặp này thành một cặp khác
và giảm thiểu việc chỉnh sửa sai mục tiêu ở các vị trí trong các tế bào
là rất quan trọng.
Với các nhà khoa học, bác sĩ, nhà đạo đức và chính phủ
để tối đa hóa khả năng chỉnh sửa được áp dụng cẩn trọng,
an toàn và đạo đức,
vẫn là một nghĩa vụ quan trọng.
Những thách thức này
nếu bạn nói với tôi vào năm năm trước
các nhà nghiên cứu trên toàn cầu
sẽ sử dụng phòng thí nghiệm phân tử
chuyển đổi trực tiếp một cặp cơ sở nào đó
thành một cặp cơ sở khác
ở một chỗ trong bộ gen người,
hiệu quả và ít tác dụng phụ,
thì tôi sẽ nói rằng,
"Bạn đang đọc tiểu thuyết khoa học viễn tưởng nào vậy?"
Nhờ một sự tận tâm không ngừng của nhóm sinh viên
người đủ sáng tạo để thiết kế những gì chúng ta có thể tự thiết kế
và đủ dũng cảm để phát triển những gì chúng ta không thể,
chỉnh sửa gen đã bắt đầu giống như đưa khát vọng trong khoa học viễn tưởng
vào thực tế thú vị,
trong đó món quà quan trọng nhất chúng ta dành cho con cái
có thể không chỉ là ba tỉ chữ cái DNA,
mà còn là phương tiện để bảo vệ và sửa chữa chúng.
Cảm ơn.
(Vỗ tay)
Cảm ơn.