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← Jay Bradner: Uma estratégia open-source na investigação do cancro

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Showing Revision 1 created 01/03/2012 by Rafael Galupa.

  1. Mudei-me de Chicago para Boston há 10 anos,
  2. interessado em cancro e em química.
  3. Talvez saibam que a química é a ciência de criar moléculas -
  4. ou, para mim, novos medicamentos para o cancro.
  5. E talvez saibam também que, para a ciência e para a medicina,
  6. Boston é quase como uma loja de guloseimas.
  7. Há tantos sinais de stop em Cambridge
  8. como alunos universitários.
  9. O bar chama-se "O Milagre da Ciência".
  10. Nos placares lê-se "Espaço de Laboratório Disponível".
  11. E podemos dizer que nos últimos 10 anos

  12. testemunhámos absolutamente o início
  13. de uma revolução científica - a da medicina do genoma.
  14. Sabemos agora mais sobre os pacientes que chegam até nós
  15. do que alguma vez soubémos.
  16. E somos capazes, finalmente, de responder à pergunta
  17. que por tantos anos tem sido tão premente:
  18. "Porque é que eu tenho cancro?"
  19. Esta informação é também bastante surpreendente.
  20. Talvez saibam que
  21. até agora, mesmo no começo desta revolução,
  22. sabemos que existem talvez 40.000 mutações diferentes
  23. a afectar mais de 10.000 genes,
  24. e que 500 destes genes
  25. são verdadeiros "drivers" (condutores),
  26. ou seja, provocam cancro.
  27. Mas comparativamente

  28. temos cerca de uma dezena de medicamentos específicos...
  29. E esta inadequação do tratamento do cancro
  30. bateu-nos à porta quando foi diagnosticado ao meu pai
  31. um cancro no pâncreas.
  32. Não voámos com ele até Boston.
  33. Não sequenciámos o seu genoma.
  34. Já há décadas que conhecemos
  35. o que causa esta doença.
  36. São três proteínas:
  37. Ras, Myc e p53.
  38. Esta informação já é velha e conhecêmo-la desde a década de 80,
  39. mas ainda assim, não há nenhum medicamento que eu possa receitar
  40. a um paciente com este
  41. ou qualquer um dos vários tumores sólidos
  42. provocados por estes três cavaleiros
  43. do apocalipse que é o cancro.
  44. Não há nenhum medicamento para o Ras, Myc ou p53.
  45. E vocês podem muito bem perguntar: porquê?

  46. E a resposta, muito insatisfatória mas científica,
  47. é que é demasiado difícil.
  48. Que, por qualquer razão,
  49. estas três proteínas fazem parte do genoma para o qual
  50. não é possível desenvolver fármacos -
  51. o que é como dizer que não se pode navegar num computador
  52. ou que não se pode caminhar na Lua.
  53. É uma designação horrível.
  54. Mas aquilo que significa
  55. é que não conseguimos identificar nestas proteínas uma concavidade hidrofóbica
  56. para a qual nós, como que serralheiros moleculares,
  57. possamos desenhar uma molécula ou substância química
  58. activa, pequena e orgânica.
  59. Enquanto estive a estagiar em medicina clínica,

  60. em hematologia, em oncologia
  61. e transplante de células estaminais
  62. aquilo que nós tínhamos,
  63. vindo da complexa rede da FDA,
  64. eram estas substâncias -
  65. arsénico, talidomida
  66. e este derivado químico
  67. do gás mostarda de azoto.
  68. E isto é o século XXI.
  69. E portanto, insatisfeito com
  70. o desempenho e a performance destes medicamentos,
  71. voltei à escola para estudar química
  72. com a ideia
  73. de que, talvez, ao aprender os artifícios da química criativa
  74. e ao abordá-la no contexto deste admirável mundo novo
  75. do open-source,
  76. do crowd-source,
  77. das colaborações a que temos acesso no meio académico,
  78. pudéssemos mais rapidamente
  79. trazer terapias específicas e potentes
  80. aos nossos pacientes.
  81. E portanto considerem isto, por favor, um trabalho em desenvolvimento.

  82. Mas eu hoje gostaria de vos contar uma história
  83. sobre um cancro muito raro
  84. chamado carcinoma medial,
  85. sobre a proteína-alvo,
  86. intratável e que causa este cancro,
  87. chamada BRD4,
  88. e sobre uma molécula
  89. desenvolvida no meu laboratório no Instituto Dana Farber para o Cancro
  90. chamada JQ1, em homenagem a Jun Qi,
  91. o químico que fez esta molécula.
  92. Acontece que a BRD4 é uma proteína interessante.
  93. No meio de tudo o que um cancro tenta fazer para matar o nosso doente,

  94. como é que se lembra que é um cancro?
  95. Quando desenrola o seu genoma,
  96. se divide em duas células e se enrola outra vez,
  97. porque é que não se torna um olho, um fígado,
  98. se tem todos os genes necessários para isso?
  99. O cancro lembra-se que é um cancro.
  100. E a razão é que um cancro, tal como qualquer célula do corpo,
  101. tem pequenos marcadores moleculares,
  102. pequenos post-it's
  103. que lembram a célula "Sou um cancro, tenho de continuar a crescer".
  104. E estes post-it's
  105. envolvem esta e outras proteínas da sua classe
  106. chamados domínios "bromo" (bromodomínio).
  107. Devolvemos então uma ideia, um raciocínio:
  108. talvez, se fizéssemos uma molécula
  109. que impedisse o post-it de ficar agarrado
  110. por entrar na pequena concavidade
  111. na base desta proteína (BRD4),
  112. então talvez pudéssemos convencer as células cancerosas,
  113. especialmente aquelas viciadas na sua proteína BRD4,
  114. que não são um cancro.
  115. E começámos então a trabalhar nesta ideia.

  116. Desenvolvemos bibliotecas de compostos
  117. e finalmente chegámos a esta substância (e outras similares)
  118. chamada JQ1.
  119. Ora, não sendo nós uma empresa farmacêutica,
  120. pudémos fazer determinadas coisas, tínhamos uma certa flexibilidade,
  121. que eu respeito que uma indústria farmacêutica não tenha.
  122. Começámos a enviá-la por correio aos nossos amigos.
  123. Eu tenho um laboratório pequeno.
  124. Pensámos simplesmente enviá-la para algumas pessoas para perceber como que é esta molécula se comporta.
  125. E enviámo-la para Oxford, Inglaterra,
  126. onde um grupo de talentosos cristalógrafos forneceu esta imagem,
  127. que nos ajudou a compreender exactamente
  128. como é que esta molécula é tão potente para esta proteína-alvo.
  129. É o que chamamos de uma perfeita
  130. complementaridade de formas, assenta como uma luva.
  131. Lembrem-se que este é um cancro muito raro,

  132. este cancro viciado em BRD4.
  133. E por isso trabalhámos com amostras
  134. que foram recolhidas por jovens patologistas do Hospital de Mulheres de Brigham.
  135. E à medida que tratámos estas células com esta molécula,
  136. observámos algo verdadeiramente surpreendente.
  137. As células do cancro,
  138. pequenas, arredondas e dividindo-se rapidamente,
  139. desenvolveram estas extensões e ramificações.
  140. Estavam a mudar de forma.
  141. De facto, as células do cancro
  142. estavam a esquecer que eram cancro
  143. e a tornar-se células normais.
  144. Ficámos muito entusiasmados!

  145. O próximo passo seria introduzir esta molécula em ratinhos.
  146. O único problema é que não há nenhum modelo de ratinho para este tipo de cancro.
  147. E na altura em que estávamos a fazer estas experiências,
  148. eu estava a tomar conta de um bombeiro de 29 anos do Connecticut
  149. que estava mesmo às portas da morte
  150. com este cancro incurável.
  151. Este cancro dependente de BRD4
  152. estava a crescer pelo seu pulmão esquerdo
  153. e um tubo inserido no peito drenava alguns detritos.
  154. E a cada turno de enfermagem,
  155. este material era deitado fora.
  156. Perguntámos então ao doente
  157. se gostaria de colaborar connosco.
  158. Podemos retirar este precioso e raro material tumoral
  159. do tubo no peito,
  160. levá-lo até ao outro lado da cidade, introduzi-lo em ratinhos,
  161. e tentar fazer um ensaio clínico
  162. para testar um novo medicamento?
  163. É que seria impossível e ilegal fazer isto em humanos.
  164. E ele disse que nos obrigava a fazê-lo.
  165. No Centro Lurie Family para Imagiologia Animal,
  166. o meu colega Andrew Kung conseguiu fazer este cancro crescer em ratinhos
  167. sem nunca tocar em plástico.
  168. E podem ver aqui o resultado de uma PET a um dos ratinhos.

  169. Esta massa grande e vermelha
  170. no pata traseira do animal é o cancro a crescer.
  171. E à medida que o tratamos com a nossa molécula,
  172. esta dependência de açúcar,
  173. este crescimento rápido, desvaneceu-se.
  174. E no animal à direita,
  175. podem ver que o cancro está a responder.
  176. Até agora já realizámos ensaios clínicos
  177. em quatro modelos de ratinho desta doença.
  178. E observamos sempre a mesma coisa.
  179. Os ratinhos com este cancro que recebem o medicamento sobrevivem,
  180. e os que não recebem morrem rapidamente.
  181. Começámos então a pensar:

  182. o que faria uma indústria farmacêutica nesta fase?
  183. Bom, provavelmente manteriam segredo
  184. até que tornassem esta molécula-protótipo
  185. num fármaco activo.
  186. E portanto fizemos exactamente o contrário.
  187. Publicámos um artigo
  188. a descrever a nossa descoberta
  189. no estágio mais precoce do protótipo.
  190. Revelámos ao mundo a identidade química desta molécula,
  191. o que costuma ser um segredo na nossa área.
  192. Dissémos às pessoas exactamente como a fazer.
  193. Demos-lhes o nosso e-mail
  194. sugerindo que, se quisessem,
  195. lhes enviaríamos uma molécula grátis.
  196. Basicamente, tentámos criar
  197. no nosso laboratório um ambiente o mais competitivo possível.
  198. E isto foi, infelizmente, um sucesso.
  199. (Risos)

  200. Porque, agora que partilhámos esta molécula,

  201. desde Dezembro do ano passado,
  202. com 40 laboratórios nos EUA
  203. e outros 30 na Europa,
  204. muitos dos quais de indústrias farmacêuticas,
  205. que passaram a querer entrar na corrida
  206. para curar este cancro raro
  207. que, por agora, e felizmente,
  208. tornou-se desejável estudar nesta indústria.
  209. E a ciência que está a vir de todos estes laboratórios
  210. sobre o uso desta molécula
  211. tem-nos providenciado resultados
  212. a que talvez não chegássemos por nós mesmos.
  213. Células leucémicas tratadas com esta substância
  214. transformam-se em glóbulos brancos normais.
  215. Ratinhos com mieloma múltiplo,
  216. uma doença incurável da medula óssea,
  217. responderam drasticamente
  218. ao tratamento com este fármaco.
  219. Talvez saibam que a gordura tem memória.
  220. Ainda bem que vos posso mostrar isso.
  221. E, de facto, esta molécula
  222. impede que este adipócito, esta célula estaminal de gordura,
  223. se lembre de como a produzir
  224. de tal modo que ratinhos com uma dieta rica em gordura,
  225. tal como os meus conterrâneos de Chicago,
  226. não desenvolvem fígado gordo,
  227. que é um grande problema médico.
  228. O que esta investigação nos ensinou -

  229. não só ao meu laboratório, mas ao nosso instituto
  230. e à Harvard Medical School em geral -
  231. é que temos recursos únicos no meio académico
  232. para a descoberta de medicamentos.
  233. Que o nosso centro,
  234. que talvez tenha testado cientificamente mais moléculas anti-cancro
  235. do que qualquer outro,
  236. nunca fez nenhuma por si próprio.
  237. Por todas as razões que vêem listadas aqui,
  238. achamos que há uma grande oportunidade para os centros académicos
  239. participarem nesta disciplina precoce, criativa
  240. e conceptualmente difícil
  241. que é a descoberta de protótipos de medicamentos.
  242. E o que vem a seguir?

  243. Temos esta molécula, mas ainda não é um comprimido.
  244. Não está disponível por via oral.
  245. Precisamos de a trabalhar, para que possamos dá-la aos nossos doentes.
  246. E todos nós neste laboratório,
  247. especialmente depois da interacção com estes doentes,
  248. sentimo-nos extremamente compelidos
  249. a desenvolver um medicamento baseado nesta molécula.
  250. É agora que tenho de vos dizer
  251. que poderíamos usar a vossa ajuda e os vossos conhecimentos,
  252. a vossa colaboração.
  253. Ao contrário de uma indústria farmacêutica,
  254. não temos fábricas para onde podemos mandar estas moléculas.
  255. Não temos uma equipa de vendas e de marketing
  256. que nos diga como posicionar este fármaco no mercado em relação aos outros.
  257. O que nós temos é a flexibilidade de um centro académico
  258. para trabalhar com pessoas competentes, motivadas,
  259. entusiásticas e, esperemos, com bom financiamento,
  260. para que levem estas moléculas até à clínica
  261. enquanto preservamos a nossa capacidade
  262. de partilhar mundialmente este protótipo.
  263. Em breve esta molécula deixará a nossa bancada

  264. e irá para uma pequena empresa startup
  265. chamada Tensha Therapeutics.
  266. E, acreditem, esta é a quarta das moléculas
  267. que se "emanciparam" da nossa pequena linha de montagem para a descoberta de medicamentos.
  268. Uma delas é de aplicação tópica
  269. para um linfoma da pele
  270. e outra um comprimido para tratar o mieloma múltiplo -
  271. ambas chegarão aos doentes
  272. para um primeiro ensaio clínico em Julho deste ano.
  273. Para nós, é um marco importante e excitante.
  274. Quero deixar-vos com apenas duas ideias.
  275. A primeira é que
  276. se há alguma coisa única sobre esta investigação
  277. não é tanto a ciência mas a estratégia -
  278. para nós isto foi uma experiência social,
  279. uma experiência para ver o que aconteceria
  280. se fôssemos tão transparentes e honestos
  281. quanto possível, desde a primeira fase da descoberta
  282. de um medicamento.
  283. Esta sequência de letras e números

  284. e símbolos e parêntesis
  285. que pode ser enviada, por exemplo,
  286. pelo Twitter para todo o mundo,
  287. é a identidade química do nosso pré-composto.
  288. É a informação que mais precisamos
  289. das indústrias farmacêuticas,
  290. a informação
  291. sobre como estes protótipos de medicamentos podem funcionar.
  292. Ainda assim, esta informação é um grande segredo.
  293. E por isso desejamos mesmo
  294. extrair dois princípios a partir dos
  295. fantásticos sucessos da indústria informática:
  296. o open-source e o crowdsourcing,
  297. para acelerar rapidamente
  298. e responsavelmente, a distribuição de terapias específicas
  299. aos doentes com cancro.
  300. Mas este modelo de negócio envolve vocês todos.

  301. Esta investigação é financiada pelo público.
  302. É financiada por fundações.
  303. E uma coisa que aprendi em Boston
  304. é que vocês fazem o que for preciso pelo cancro - e eu adoro isso.
  305. Andam de bicicleta por todo o estado. Seguem o rio para cima e para baixo.
  306. (Risos)
  307. Nunca vi mesmo em mais lado nenhum
  308. este apoio único
  309. à investigação do cancro.
  310. E por isso quero agradecer-vos
  311. pela vossa participação, pela vossa colaboração,
  312. e sobretudo pela vossa confiança nas nossas ideias.
  313. (Aplausos)