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Title:
Jay Bradner: Ricerca open-source sul cancro
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Description:
Come fa il cancro a sapere di essere cancro? Al laboratorio di Jay Bradner, hanno scoperto una molecola che potrebbe avere la risposta: il JQ1. Invece di brevettarla, hanno pubblicato i risultati e spedito campioni a 40 laboratori per continuare il lavoro. Un'entusiasmante panoramica sul futuro open-source della ricerca medica.
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Mi sono trasferito a Boston 10 anni fa, da Chicago,
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con un interesse per il cancro e la chimica.
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Forse sapete che la chimica è la scienza del creare molecole --
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o per i miei gusti, nuovi farmaci contro il cancro.
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Forse sapete anche che, per la scienza e la medicina,
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Boston è il paese dei balocchi.
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Non potete saltare uno stop a Cambridge
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senza investire uno specializzando.
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Il bar si chiama: "il Miracolo della Scienza".
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I tabelloni recitano: "Spazio disponibile per laboratorio".
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E' giusto dire che, in questi 10 anni,
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abbiamo vissuto solo l'inizio
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di una rivoluzione scientifica -- quella della medicina genomica.
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Ora sappiamo molte più cose sui pazienti
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che entrano nella nostra clinica.
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Siamo in grado, finalmente, di rispondere al quesito
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che è stato pressante per così tanti anni:
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perché ho il cancro?
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Questa informazione è sbalorditiva.
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Forse sapete che,
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finora, in quella che è solo l'alba di questa rivoluzione,
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ci sono forse 40.000 mutazioni specifiche
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che influiscono su più di 10.000 geni
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e che 500 di questi geni
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sono autentiche cause
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del cancro.
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Eppure abbiamo solamente
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una dozzina di farmaci a disposizione.
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Questa carenza della medicina contro il cancro
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mi colpì profondamente quando a mio padre fu diagnosticato
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un cancro al pancreas.
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Non lo abbiamo portato a Boston.
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Non abbiamo analizzato il suo genoma.
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Si conoscono da decenni
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le cause di questo tumore maligno.
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Sono tre proteine --
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Ras, MIC e P53.
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Queste sono vecchie informazioni che abbiamo sin dagli anni '80,
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tuttavia non esiste ancora una cura che io possa prescrivere
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a un paziente con questo
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o un altro dei numerosi tumori solidi
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causati da questi tre cavalieri
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dell'apocalisse che è il cancro.
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Non c'è alcun farmaco per il Ras, il MIC e il P53.
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Potreste giustamente chiedervi: perché?
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E la risposta altamente insoddisfacente, però scientifica,
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è che è troppo difficile.
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Per qualsiasi ragione,
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queste tre proteine sono state classificate nel nostro campo
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come il genoma "undruggable" (incurabile) --
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che è come dire, il computer senza accesso a internet
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o la luna senza astronauti.
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E' un termine orribile nel gergo medico.
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Però ciò significa che
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non siamo in grado di identificare uno spazio in queste proteine,
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in cui inserire, come fabbri molecolari,
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una piccola e attiva molecola organica
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che è il farmaco.
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Mentre facevo un training in medicina clinica,
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ematologia, oncologia
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e trapianti di cellule staminali,
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ciò che invece avevamo a disposizione,
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superando la rete di regolamentazione dell'FDA (Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali),
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erano queste sostanze:
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arsenico, talidomide
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e un derivato chimico
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delle mostarde azotate.
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E siamo nel 21° secolo.
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Insoddisfatto quindi
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dalle prestazioni e dalla qualità di questi farmaci,
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sono tornato alla facoltà di chimica
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con l'idea
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che forse imparando come viene fatta la ricerca farmaceutica
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e avvicinandoci ad essa nel contesto innovativo
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dell'open-source,
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del crowd-source (sviluppo collaborativo),
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della rete collaborativa a cui abbiamo accesso all'interno dell'accademia,
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potremo più velocemente
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sviluppare potenti terapie specifiche
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per i nostri pazienti.
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Per favore, considerate questo come un lavoro in corso,
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vorrei però raccontarvi oggi la storia
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di un cancro molto raro
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chiamato carcinoma della linea mediana,
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della proteina bersaglio,
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la proteina "undruggable" che causa questo cancro,
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chiamata BRD4,
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e di una molecola,
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sviluppata nel mio laboratorio all'istituto sul cancro Dana Farber,
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chiamata JQ1, in segno di affetto per Jun Qi,
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il chimico che ha sintetizzato questa molecola.
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La BRD4 è una proteina interessante.
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Forse vi chiederete: con tutte le cose che il cancro tenta di fare per uccidere il nostro paziente,
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come si ricorda di essere un cancro?
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Quando dispiega il suo genoma
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e lo ritrae nuovamente quando si divide in due cellule,
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perché non si trasforma in un occhio o in un fegato,
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avendo tutti i geni necessari per farlo?
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Si ricorda di essere cancro.
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La ragione è che il cancro, come tutte le cellule del corpo,
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piazza piccoli segnalibri molecolari,
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simili alle etichette adesive post-it,
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che ricordano alla cellula: "Sono un cancro, devo continuare a crescere."
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E questi post-it
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coinvolgono questa e altre proteine della sua classe --
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le cosiddette bromo domain.
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Abbiamo quindi sviluppato questa ipotesi:
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se avessimo fatto una molecola
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in grado di prevenire l'attaccamento dei segnalibri,
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entrando nella piccola tasca
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alla base di questa proteina girevole,
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avremmo allora potuto convincere le cellule cancerogene,
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sicuramente quelle dipendenti da questa proteina BRD4,
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di non essere un cancro.
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Abbiamo quindi iniziato a lavorare sul problema.
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Abbiamo sviluppato librerie di composti
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e siamo infine arrivati a questa e simili sostanze
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chiamate JQ1.
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Non essendo una casa farmaceutica
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possiamo fare diverse cose, abbiamo una certa flessibilità
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che l'industria farmaceutica non ha.
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Abbiamo iniziato a spedirla via mail ai nostri amici.
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Ho un laboratorio piccolo.
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Abbiamo pensato di spedirla ad altre persone per vedere come si comporta.
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E l'abbiamo spedita in Inghilterra, a Oxford,
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dove un gruppo di talentuosi cristallografi ha generato questa immagine
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che ci ha aiutato a capire esattamente
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perché questa molecola è così efficace sulla proteina bersaglio.
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E' ciò che noi chiamiamo un accoppiamento
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perfetto, come una mano in un guanto.
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Ora, questo è un tumore molto raro,
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questo cancro legato al BRD4.
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Abbiamo quindi iniziato a lavorare con campioni di materiale
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ottenuti da giovani patologi all'ospedale Brigham Women.
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Trattando queste cellule con la nostra molecola,
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abbiamo scoperto qualcosa di veramente sorprendente.
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Le cellule tumorali,
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piccole, rotonde e in rapida divisione,
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hanno sviluppato braccia ed estensioni.
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Stavano cambiando forma.
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In effetti, la cellula tumorale
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si stava dimenticando di essere cancerogena
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e stava diventando una normale cellula.
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Questo ci ha entusiasmati molto.
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Il passo successivo sarebbe stato mettere questa molecola nei topi.
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L'unico problema era che non esisteva alcun modello di cavie per questo tumore raro.
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Nel periodo in cui stavamo facendo questa ricerca,
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avevo in cura un pompiere 29enne del Connecticut
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che era vicino alla fine della propria vita
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con questo cancro incurabile.
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Questo tumore dipendente dal BRD4
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si stava espandendo nel suo polmone sinistro
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ed era presente un tubo di drenaggio da cui fuoriuscivano piccoli frammenti.
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Avremmo buttato via questo materiale
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a ogni cambio delle infermiere.
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Così ci siamo avvicinati a questo paziente
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chiedendo se volesse collaborare con noi.
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Possiamo prendere questo raro e prezioso materiale cancerogeno
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dal tubo di drenaggio,
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trasportarlo dall'altra parte della città, metterlo nelle cavie
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e provare a fare un trial clinico
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e una stadiazione con un farmaco sperimentale?
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Sarebbe stato impossibile e giustamente illegale farlo sugli esseri umani.
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E lui ci obbligò.
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Al centro Lurie Family per l'imaging sugli animali,
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un mio collega, Andrew Kung, ha sviluppato con successo questo cancro sui topi
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senza mai toccare alcun materiale da laboratorio.
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Qui si può vedere la PET (Tomografia a Emissione di Positroni) di un topo.
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Il cancro si sta sviluppando
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sotto forma di questa enorme massa rossa nell'arto posteriore dell'animale.
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Quando lo trattiamo col nostro composto,
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questa aggiunta allo zucchero,
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quella rapida crescita recede.
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Sull'animale a destra
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potete vedere che il cancro stava reagendo.
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Abbiamo ad oggi completato gli studi clinici
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in quattro modelli di cavie per questa malattia.
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E ogni volta, osserviamo la stessa cosa.
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I topi con questo cancro che ottengono il farmaco vivono,
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mentre gli altri muoiono rapidamente.
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Abbiamo così iniziato a chiederci:
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cosa farebbe una casa farmaceutica a questo punto?
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Beh, probabilmente lo terrebbe segreto
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fino a che non riuscisse a trasformare questo prototipo
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in un principio attivo farmaceutico.
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E così noi abbiamo fatto esattamente il contrario.
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Abbiamo fatto una pubblicazione
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che descrive questa scoperta
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al suo primissimo stadio di sviluppo.
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Abbiamo dato al mondo l'identità chimica di questa molecola,
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tipicamente un segreto nella nostra disciplina.
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Abbiamo detto alle persone esattamente come farlo.
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Abbiamo dato loro il nostro indirizzo e-mail,
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suggerendo che, se ci avessero scritto,
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avremmo inviato loro una molecola gratis.
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In pratica abbiamo cercato di creare
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l'ambiente più competitivo possibile per il nostro laboratorio.
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E questo è stato, purtroppo, un successo.
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Perché ora, da quando abbiamo condiviso questa molecola,
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solo dal dicembre dello scorso anno,
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con 40 laboratori negli Stati Uniti
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e altri 30 in Europa --
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molte aziende farmaceutiche
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cercano ora di entrare in questo spazio,
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di indirizzarsi verso questo tipo di tumore raro
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che, per fortuna, ora
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è un attraente oggetto di studio in quell'industria.
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Ma la scienza che sta tornando da tutti questi laboratori
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circa l'uso di questa molecola
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ci ha fornito indicazioni
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che non avremmo potuto ottenere da soli.
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Le cellule leucemiche trattate con questo composto
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si trasformano in normali globuli bianchi.
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I topi affetti da mieloma multiplo,
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un tumore maligno incurabile del midollo osseo,
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rispondono in modo sorprendente
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al trattamento con questo farmaco.
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Forse sapete che il grasso ha memoria.
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Bello essere in grado di dimostrarlo per voi.
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E infatti, questa molecola
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impedisce a queste cellule staminali adipose
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di ricordare come produrre grasso
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al punto che i topi, con una dieta ricca di grassi,
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come la gente della mia città natale, Chicago,
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non sviluppano il fegato grasso
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che è un grave problema medico.
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Ciò che questa ricerca ci ha insegnato --
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non solo al mio laboratorio, ma al nostro istituto,
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e più in generale alla Harvard Medical School --
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è che abbiamo risorse uniche nel mondo accademico
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per la ricerca farmaceutica --
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che il nostro centro
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testando le molecole del cancro in modo forse più scientifico
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di ogni altro,
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non ne ha mai creata una per conto suo.
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Per tutte le ragioni che vedete qui elencate,
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riteniamo che ci sia una grande opportunità per i centri accademici
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di partecipare allo stadio iniziale di questa concettualmente intrigante
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e creativa disciplina
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della ricerca farmaceutica.
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Quindi, qual è il passo successivo?
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Abbiamo questa molecola, ma non è ancora una pillola.
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Non è disponibile per via orale.
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Abbiamo bisogno di sistemarla, in modo da poterla offrire ai nostri pazienti.
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E tutti nel laboratorio,
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soprattutto dopo l'interazione con questi pazienti,
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si sentono obbligati
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a fornire un farmaco sulla base di questa molecola.
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Qui devo dire
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che potremo usare il vostro aiuto e le vostre idee,
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la vostra collaborazione.
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Contrariamente a una compagnia farmaceutica,
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non abbiamo una pipeline in cui depositare queste molecole.
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Non abbiamo un gruppo di venditori e di operatori di marketing
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che può dirci come posizionare questo farmaco contro un altro.
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Ciò che abbiamo è la flessibilità di un centro accademico
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per lavorare con persone competenti, motivate,
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entusiaste e, si spera, gruppi di ricerca ben finanziati
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per portare avanti queste molecole in ambito clinico,
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pur conservando la nostra capacità
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di condividere il prototipo con il mondo intero.
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Questa molecola lascerà presto il nostro laboratorio
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ed andrà in una piccola compagnia
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di nome Tensha Therapeutics.
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E veramente questa è la quarta delle molecole
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che in un certo senso verrà promossa nel nostro processo di scoperta dei farmaci,
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due delle quali -- un farmaco topico
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per il linfoma della pelle,
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una sostanza orale per il trattamento del mieloma multiplo --
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sarà presto disponibile
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per il primo studio clinico a luglio di quest'anno.
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Per noi, una tappa importante ed emozionante.
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Voglio lasciarvi con solo due idee.
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La prima è che
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se c'è qualcosa di unico in questa ricerca,
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è più la strategia che la scienza --
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perché questo per noi è stato un esperimento sociale,
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un esperimento di ciò che sarebbe accaduto
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se fossimo stati il più aperti e onesti
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possibile in questa prima fase
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della ricerca.
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Questa stringa di lettere, numeri,
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simboli e parentesi,
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che suppongo possa essere spedita via SMS,
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o via Twitter in tutto il mondo,
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è l'identità chimica del nostro composto.
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E' l'informazione di cui abbiamo più bisogno
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dalle compagnie farmaceutiche,
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le informazioni
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su come questi prototipi potrebbero funzionare.
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Tuttavia queste informazioni sono in gran parte un segreto.
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Così noi vogliamo veramente
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ricavare dai successi incredibili
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dell'industria informatica due principi:
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i principi di open-source e crowd-sourcing
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per accelerare in modo veloce
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e responsabile la diffusione di terapie mirate
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ai pazienti col cancro.
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Ora il modello di business coinvolge tutti voi.
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Questa ricerca è finanziata dal pubblico.
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E' finanziata da fondazioni.
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E una cosa che ho imparato a Boston
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è che voi fareste qualsiasi cosa contro il cancro -- e lo apprezzo molto.
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Attraversate in bicicletta lo stato. Organizzate marce lungo il fiume.
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(Risate)
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Non ho veramente mai visto da nessun'altra parte
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questo supporto incredibile
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alla ricerca sul cancro.
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Io voglio ringraziarvi
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per la vostra partecipazione, la vostra collaborazione
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e soprattutto per la vostra fiducia nelle nostre idee.
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