Jay Bradner: Ricerca open-source sul cancro

Come fa il cancro a sapere di essere cancro? Al laboratorio di Jay Bradner, hanno scoperto una molecola che potrebbe avere la risposta: il JQ1. Invece di brevettarla, hanno pubblicato i risultati e spedito campioni a 40 laboratori per continuare il lavoro. Un'entusiasmante panoramica sul futuro open-source della ricerca medica.

Mi sono trasferito a Boston 10 anni fa, da Chicago,

con un interesse per il cancro e la chimica.

Forse sapete che la chimica è la scienza del creare molecole --

o per i miei gusti, nuovi farmaci contro il cancro.

Forse sapete anche che, per la scienza e la medicina,

Boston è il paese dei balocchi.

Non potete saltare uno stop a Cambridge

senza investire uno specializzando.

Il bar si chiama: "il Miracolo della Scienza".

I tabelloni recitano: "Spazio disponibile per laboratorio".

E' giusto dire che, in questi 10 anni,

abbiamo vissuto solo l'inizio

di una rivoluzione scientifica -- quella della medicina genomica.

Ora sappiamo molte più cose sui pazienti

che entrano nella nostra clinica.

Siamo in grado, finalmente, di rispondere al quesito

che è stato pressante per così tanti anni:

perché ho il cancro?

Questa informazione è sbalorditiva.

Forse sapete che,

finora, in quella che è solo l'alba di questa rivoluzione,

ci sono forse 40.000 mutazioni specifiche

che influiscono su più di 10.000 geni

e che 500 di questi geni

sono autentiche cause

del cancro.

Eppure abbiamo solamente

una dozzina di farmaci a disposizione.

Questa carenza della medicina contro il cancro

mi colpì profondamente quando a mio padre fu diagnosticato

un cancro al pancreas.

Non lo abbiamo portato a Boston.

Non abbiamo analizzato il suo genoma.

Si conoscono da decenni

le cause di questo tumore maligno.

Sono tre proteine --

Ras, MIC e P53.

Queste sono vecchie informazioni che abbiamo sin dagli anni '80,

tuttavia non esiste ancora una cura che io possa prescrivere

a un paziente con questo

o un altro dei numerosi tumori solidi

causati da questi tre cavalieri

dell'apocalisse che è il cancro.

Non c'è alcun farmaco per il Ras, il MIC e il P53.

Potreste giustamente chiedervi: perché?

E la risposta altamente insoddisfacente, però scientifica,

è che è troppo difficile.

Per qualsiasi ragione,

queste tre proteine sono state classificate nel nostro campo

come il genoma "undruggable" (incurabile) --

che è come dire, il computer senza accesso a internet

o la luna senza astronauti.

E' un termine orribile nel gergo medico.

Però ciò significa che

non siamo in grado di identificare uno spazio in queste proteine,

in cui inserire, come fabbri molecolari,

una piccola e attiva molecola organica

che è il farmaco.

Mentre facevo un training in medicina clinica,

ematologia, oncologia

e trapianti di cellule staminali,

ciò che invece avevamo a disposizione,

superando la rete di regolamentazione dell'FDA (Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali),

erano queste sostanze:

arsenico, talidomide

e un derivato chimico

delle mostarde azotate.

E siamo nel 21° secolo.

Insoddisfatto quindi

dalle prestazioni e dalla qualità di questi farmaci,

sono tornato alla facoltà di chimica

con l'idea

che forse imparando come viene fatta la ricerca farmaceutica

e avvicinandoci ad essa nel contesto innovativo

dell'open-source,

del crowd-source (sviluppo collaborativo),

della rete collaborativa a cui abbiamo accesso all'interno dell'accademia,

potremo più velocemente

sviluppare potenti terapie specifiche

per i nostri pazienti.

Per favore, considerate questo come un lavoro in corso,

vorrei però raccontarvi oggi la storia

di un cancro molto raro

chiamato carcinoma della linea mediana,

della proteina bersaglio,

la proteina "undruggable" che causa questo cancro,

chiamata BRD4,

e di una molecola,

sviluppata nel mio laboratorio all'istituto sul cancro Dana Farber,

chiamata JQ1, in segno di affetto per Jun Qi,

il chimico che ha sintetizzato questa molecola.

La BRD4 è una proteina interessante.

Forse vi chiederete: con tutte le cose che il cancro tenta di fare per uccidere il nostro paziente,

come si ricorda di essere un cancro?

Quando dispiega il suo genoma

e lo ritrae nuovamente quando si divide in due cellule,

perché non si trasforma in un occhio o in un fegato,

avendo tutti i geni necessari per farlo?

Si ricorda di essere cancro.

La ragione è che il cancro, come tutte le cellule del corpo,

piazza piccoli segnalibri molecolari,

simili alle etichette adesive post-it,

che ricordano alla cellula: "Sono un cancro, devo continuare a crescere."

E questi post-it

coinvolgono questa e altre proteine della sua classe --

le cosiddette bromo domain.

Abbiamo quindi sviluppato questa ipotesi:

se avessimo fatto una molecola

in grado di prevenire l'attaccamento dei segnalibri,

entrando nella piccola tasca

alla base di questa proteina girevole,

avremmo allora potuto convincere le cellule cancerogene,

sicuramente quelle dipendenti da questa proteina BRD4,

di non essere un cancro.

Abbiamo quindi iniziato a lavorare sul problema.

Abbiamo sviluppato librerie di composti

e siamo infine arrivati a questa e simili sostanze

chiamate JQ1.

Non essendo una casa farmaceutica

possiamo fare diverse cose, abbiamo una certa flessibilità

che l'industria farmaceutica non ha.

Abbiamo iniziato a spedirla via mail ai nostri amici.

Ho un laboratorio piccolo.

Abbiamo pensato di spedirla ad altre persone per vedere come si comporta.

E l'abbiamo spedita in Inghilterra, a Oxford,

dove un gruppo di talentuosi cristallografi ha generato questa immagine

che ci ha aiutato a capire esattamente

perché questa molecola è così efficace sulla proteina bersaglio.

E' ciò che noi chiamiamo un accoppiamento

perfetto, come una mano in un guanto.

Ora, questo è un tumore molto raro,

questo cancro legato al BRD4.

Abbiamo quindi iniziato a lavorare con campioni di materiale

ottenuti da giovani patologi all'ospedale Brigham Women.

Trattando queste cellule con la nostra molecola,

abbiamo scoperto qualcosa di veramente sorprendente.

Le cellule tumorali,

piccole, rotonde e in rapida divisione,

hanno sviluppato braccia ed estensioni.

Stavano cambiando forma.

In effetti, la cellula tumorale

si stava dimenticando di essere cancerogena

e stava diventando una normale cellula.

Questo ci ha entusiasmati molto.

Il passo successivo sarebbe stato mettere questa molecola nei topi.

L'unico problema era che non esisteva alcun modello di cavie per questo tumore raro.

Nel periodo in cui stavamo facendo questa ricerca,

avevo in cura un pompiere 29enne del Connecticut

che era vicino alla fine della propria vita

con questo cancro incurabile.

Questo tumore dipendente dal BRD4

si stava espandendo nel suo polmone sinistro

ed era presente un tubo di drenaggio da cui fuoriuscivano piccoli frammenti.

Avremmo buttato via questo materiale

a ogni cambio delle infermiere.

Così ci siamo avvicinati a questo paziente

chiedendo se volesse collaborare con noi.

Possiamo prendere questo raro e prezioso materiale cancerogeno

dal tubo di drenaggio,

trasportarlo dall'altra parte della città, metterlo nelle cavie

e provare a fare un trial clinico

e una stadiazione con un farmaco sperimentale?

Sarebbe stato impossibile e giustamente illegale farlo sugli esseri umani.

E lui ci obbligò.

Al centro Lurie Family per l'imaging sugli animali,

un mio collega, Andrew Kung, ha sviluppato con successo questo cancro sui topi

senza mai toccare alcun materiale da laboratorio.

Qui si può vedere la PET (Tomografia a Emissione di Positroni) di un topo.

Il cancro si sta sviluppando

sotto forma di questa enorme massa rossa nell'arto posteriore dell'animale.

Quando lo trattiamo col nostro composto,

questa aggiunta allo zucchero,

quella rapida crescita recede.

Sull'animale a destra

potete vedere che il cancro stava reagendo.

Abbiamo ad oggi completato gli studi clinici

in quattro modelli di cavie per questa malattia.

E ogni volta, osserviamo la stessa cosa.

I topi con questo cancro che ottengono il farmaco vivono,

mentre gli altri muoiono rapidamente.

Abbiamo così iniziato a chiederci:

cosa farebbe una casa farmaceutica a questo punto?

Beh, probabilmente lo terrebbe segreto

fino a che non riuscisse a trasformare questo prototipo

in un principio attivo farmaceutico.

E così noi abbiamo fatto esattamente il contrario.

Abbiamo fatto una pubblicazione

che descrive questa scoperta

al suo primissimo stadio di sviluppo.

Abbiamo dato al mondo l'identità chimica di questa molecola,

tipicamente un segreto nella nostra disciplina.

Abbiamo detto alle persone esattamente come farlo.

Abbiamo dato loro il nostro indirizzo e-mail,

suggerendo che, se ci avessero scritto,

avremmo inviato loro una molecola gratis.

In pratica abbiamo cercato di creare

l'ambiente più competitivo possibile per il nostro laboratorio.

E questo è stato, purtroppo, un successo.

(Risate)

Perché ora, da quando abbiamo condiviso questa molecola,

solo dal dicembre dello scorso anno,

con 40 laboratori negli Stati Uniti

e altri 30 in Europa --

molte aziende farmaceutiche

cercano ora di entrare in questo spazio,

di indirizzarsi verso questo tipo di tumore raro

che, per fortuna, ora

è un attraente oggetto di studio in quell'industria.

Ma la scienza che sta tornando da tutti questi laboratori

circa l'uso di questa molecola

ci ha fornito indicazioni

che non avremmo potuto ottenere da soli.

Le cellule leucemiche trattate con questo composto

si trasformano in normali globuli bianchi.

I topi affetti da mieloma multiplo,

un tumore maligno incurabile del midollo osseo,

rispondono in modo sorprendente

al trattamento con questo farmaco.

Forse sapete che il grasso ha memoria.

Bello essere in grado di dimostrarlo per voi.

E infatti, questa molecola

impedisce a queste cellule staminali adipose

di ricordare come produrre grasso

al punto che i topi, con una dieta ricca di grassi,

come la gente della mia città natale, Chicago,

non sviluppano il fegato grasso

che è un grave problema medico.

Ciò che questa ricerca ci ha insegnato --

non solo al mio laboratorio, ma al nostro istituto,

e più in generale alla Harvard Medical School --

è che abbiamo risorse uniche nel mondo accademico

per la ricerca farmaceutica --

che il nostro centro

testando le molecole del cancro in modo forse più scientifico

di ogni altro,

non ne ha mai creata una per conto suo.

Per tutte le ragioni che vedete qui elencate,

riteniamo che ci sia una grande opportunità per i centri accademici

di partecipare allo stadio iniziale di questa concettualmente intrigante

e creativa disciplina

della ricerca farmaceutica.

Quindi, qual è il passo successivo?

Abbiamo questa molecola, ma non è ancora una pillola.

Non è disponibile per via orale.

Abbiamo bisogno di sistemarla, in modo da poterla offrire ai nostri pazienti.

E tutti nel laboratorio,

soprattutto dopo l'interazione con questi pazienti,

si sentono obbligati

a fornire un farmaco sulla base di questa molecola.

Qui devo dire

che potremo usare il vostro aiuto e le vostre idee,

la vostra collaborazione.

Contrariamente a una compagnia farmaceutica,

non abbiamo una pipeline in cui depositare queste molecole.

Non abbiamo un gruppo di venditori e di operatori di marketing

che può dirci come posizionare questo farmaco contro un altro.

Ciò che abbiamo è la flessibilità di un centro accademico

per lavorare con persone competenti, motivate,

entusiaste e, si spera, gruppi di ricerca ben finanziati

per portare avanti queste molecole in ambito clinico,

pur conservando la nostra capacità

di condividere il prototipo con il mondo intero.

Questa molecola lascerà presto il nostro laboratorio

ed andrà in una piccola compagnia

di nome Tensha Therapeutics.

E veramente questa è la quarta delle molecole

che in un certo senso verrà promossa nel nostro processo di scoperta dei farmaci,

due delle quali -- un farmaco topico

per il linfoma della pelle,

una sostanza orale per il trattamento del mieloma multiplo --

sarà presto disponibile

per il primo studio clinico a luglio di quest'anno.

Per noi, una tappa importante ed emozionante.

Voglio lasciarvi con solo due idee.

La prima è che

se c'è qualcosa di unico in questa ricerca,

è più la strategia che la scienza --

perché questo per noi è stato un esperimento sociale,

un esperimento di ciò che sarebbe accaduto

se fossimo stati il più aperti e onesti

possibile in questa prima fase

della ricerca.

Questa stringa di lettere, numeri,

simboli e parentesi,

che suppongo possa essere spedita via SMS,

o via Twitter in tutto il mondo,

è l'identità chimica del nostro composto.

E' l'informazione di cui abbiamo più bisogno

dalle compagnie farmaceutiche,

le informazioni

su come questi prototipi potrebbero funzionare.

Tuttavia queste informazioni sono in gran parte un segreto.

Così noi vogliamo veramente

ricavare dai successi incredibili

dell'industria informatica due principi:

i principi di open-source e crowd-sourcing

per accelerare in modo veloce

e responsabile la diffusione di terapie mirate

ai pazienti col cancro.

Ora il modello di business coinvolge tutti voi.

Questa ricerca è finanziata dal pubblico.

E' finanziata da fondazioni.

E una cosa che ho imparato a Boston

è che voi fareste qualsiasi cosa contro il cancro -- e lo apprezzo molto.

Attraversate in bicicletta lo stato. Organizzate marce lungo il fiume.

(Risate)

Non ho veramente mai visto da nessun'altra parte

questo supporto incredibile

alla ricerca sul cancro.

Io voglio ringraziarvi

per la vostra partecipazione, la vostra collaborazione

e soprattutto per la vostra fiducia nelle nostre idee.

(Applausi)