Um "medicamento vivo" que pode mudar a forma como combatemos o cancro

Carl June é o pioneiro por detrás da terapia com células T-CAR: uma inovadora terapia anticancerígena que amplifica parte do funcionamento do próprio sistema imunitário do paciente, possibilitando atacar e eliminar tumores. Numa palestra sobre este importante marco, June revela como três décadas de investigação culminaram numa terapia que já levou à erradicação de casos de leucemia, outrora uma doença incurável, e explica como esta terapia pode vir a ser utilizada no combate a outros tipos de cancro.

Esta é a primeira vez
que conto esta história em público,

a sua dimensão pessoal.

Yogi Berra era um jogador de basebol
mundialmente famoso que uma vez disse:

"Quando enfrentarem
uma dificuldade, aceitem-na."

Há mais de um século
que os cientistas estudam

o sistema imunitário
como forma de combater o cancro.

Infelizmente, as vacinas contra o cancro
têm sido desanimadoras.

Têm funcionado apenas
em cancros causados por vírus,

como o cancro do colo do útero
ou o cancro do fígado.

Por isso, os investigadores em oncologia
abandonaram a ideia

de utilizar o sistema imunitário
no combate ao cancro.

Seja como for, o sistema imunitário
não evoluiu para lutar contra o cancro;

foi evoluindo para combater patógenos
que vêm de fora.

A sua função é eliminar bactérias e vírus.

O sistema imunitário tem problemas
com a maioria dos cancros

porque o cancro
não nos invade do exterior;

evolui a partir das próprias células.

Então, ou o sistema imunitário
não reconhece o cancro como um problema

ou então ataca o cancro
e também as células normais,

levando a doenças autoimunes,
como a colite ou a esclerose múltipla.

Como contornar este obstáculo?

A nossa solução acabou por ser
sistemas imunitários sintéticos

que são criados para reconhecer
e atacar células cancerígenas.

Sim, ouviram bem,
um sistema imunitário sintético.

Obtemo-lo através da manipulação genética
e da biologia sintética.

Usámos elementos do sistema imunitário
naturalmente presentes,

as células B e as células T.

Estes foram os nossos alicerces.

As células T foram evoluindo
para matar células infetadas com vírus,

e as células B são células
que segregam anticorpos

e depois levam-nos a matar bactérias.

Que tal se combinássemos
estas duas funções

de forma a adaptá-las
para conseguirem combater o cancro?

Chegámos à conclusão de que era possível
transferir os genes para anticorpos

das células B para as células T.

E como fazê-lo?

Utilizámos o vírus do VIH
como uma espécie de "cavalo de Troia"

para ultrapassar
o sistema imunitário das células T.

O resultado final é uma quimera,

uma criatura fantástica
da mitologia grega, cuspidora de fogo,

com uma cabeça de leão,
corpo de cabra e a cauda de uma serpente.

Assim, decidimos chamar
ao fruto paradoxal do nosso trabalho,

envolvendo os anticorpos das células B,
as células T como vetor

e o cavalo de Troia VIH,

"células T com recetores
quiméricos de antigénio" ou células T-CAR.

O vírus também
transfere informação genética

para ativar as células T e programá-las
a entrar no seu modo de aniquilação.

Então, quando um doente oncológico
recebe as células T-CAR,

o que acontece a essas células T-CAR
quando se encontram e ligam ao tumor alvo?

Funcionam como células T assassinas
sob o efeito de esteroides.

Iniciam um sistema de defesa no corpo,

e reproduzem-se
e multiplicam-se em milhões de células,

de forma a atacar e aniquilar o tumor.

As células T-CAR são
o primeiro medicamento vivo da medicina.

Elas trouxeram a mudança.

Ao contrário dos medicamentos habituais,

que cumprem a função, são metabolizados
e depois é necessária outra dose,

as células T-CAR permanecem vivas
e em funcionamento durante anos.

Tivemos casos de células T-CAR
que se mantiveram em doentes oncológicos

durante mais de oito anos.

Estas células antitumorais modificadas,
as células T-CAR,

têm um tempo de semivida
estimado de mais de 17 anos.

Basta uma única infusão
para fazer efeito,

estas células ficam em patrulha
para o resto da vida.

Esta é a génese
de um novo paradigma médico.

Porém, houve um grande obstáculo
associado à infusão de células T.

A única fonte de células T
passível de funcionar num paciente,

são as suas células T,

exceto se ele tiver
um irmão gémeo idêntico.

Então, a maioria de nós está com azar.

Assim, começámos
a produzir células T-CAR.

Tivemos de aprender
a produzir as células T do doente.

E, nos anos 90, desenvolvemos
uma robusta plataforma para isto.

Depois, em 1997, testámos
as células T-CAR, pela primeira vez,

em doentes com VIH-SIDA,
em estado avançado.

Constatámos que essas células T-CAR
sobreviveram nos doentes

durante mais de uma década.

Melhoraram a imunidade deles
e diminuíram a presença do vírus.

Porém, não os curaram.

Assim, voltámos ao laboratório
onde, na década seguinte,

aperfeiçoámos o modelo
das células T-CAR.

Por volta do ano 2010,
começámos a tratar doentes com leucemia.

A nossa equipa tratou três doentes

com leucemia linfocítica crónica
em estado avançado, em 2012.

É um tipo de leucemia incurável

que afeta cerca de 20 mil adultos
anualmente nos EUA.

O primeiro doente que tratámos

foi um sargento da Marinha já reformado
e guarda prisional.

Tinham-lhe dado semanas de vida

e ele até já tinha pago o seu funeral.

Alguns dias após a infusão de células,
apresentou febres altas.

Vários órgãos entraram em falência,

foi transferido para a UCI
e entrou em coma.

Pensámos que ia morrer,

e, de facto, deram-lhe
os últimos sacramentos.

Contudo, encontrámos outro revés.

Cerca de 28 dias
após a infusão de células T-CAR,

o doente acordou,

foi avaliado pelos médicos

e o cancro desaparecera.

As grandes massas tinham "derretido".

As biópsias à medula óssea
não revelaram leucemia,

e, nesse mesmo ano,
nos primeiros três doentes que tratámos,

dois deles apresentam longas remissões
há já oito anos

e um deles teve uma remissão parcial.

As células T-CAR
atacaram a leucemia nestes doentes

e eliminaram entre 1,3 a 3,4 quilos
de tumor em cada doente.

Os corpos tornaram-se bio-reatores
destas células T-CAR,

produzindo milhões
e milhões de células T-CAR

na medula óssea, no sangue
e nas massas tumorais.

Descobrimos também
que estas células T-CAR

podem "combater pesos mais pesados",

para usar uma analogia do boxe.

Uma única célula T-CAR pode destruir
mil células cancerígenas.

É verdade. Falamos
de uma taxa de um para mil.

A célula T-CAR e as suas células-filhas

podem dividir-se repetidamente pelo corpo,

até não restarem mais células tumorais.

É uma terapia sem precedentes
na área da oncologia.

Os dois primeiros doentes
que entraram em remissão completa,

assim permanecem ainda hoje,

e acreditamos que estão curados.

Eram doentes a quem
já não restavam alternativas,

tinham tentado
todos os métodos tradicionais,

foram o Lázaro dos tempos modernos.

Só posso exprimir gratidão
por estas dificuldades.

O passo seguinte foi obter a autorização
para tratar crianças com leucemia aguda,

o tipo de cancro
mais comum na infância.

A primeira doente a participar
no ensaio foi a Emily Whitehead

que, na altura tinha seis anos.

Tinha sido submetida
a vários ciclos de quimioterapia

e de radioterapia durante vários anos,

mas a leucemia regressara sempre.

Na verdade, já tinha tido três recidivas.

A primeira vez que a vimos,
Emily estava gravemente doente.

O diagnóstico oficial
era leucemia avançada e incurável.

Tinha metástases na medula óssea,
no fígado e no baço.

Administrámos uma infusão
de células T-CAR,

na primavera de abril de 2012,

e, nos dias que se seguiram,
não apresentou melhoras.

Na verdade, a Emily piorou, e muito.

Tal como acontecera
com o guarda prisional em 2010,

em 2012, Emily foi levada
para os cuidados intensivos,

e este foi o percurso mais assustador
no decorrer desta história.

Ao terceiro dia, em estado comatoso,
Emily estava ligada ao ventilador

com insuficiência renal e respiratória,
e tinha entrado em coma.

Apresentou febres altas durante três dias,
chegando a atingir os 41 graus de febre.

Não sabíamos a causa desta febre.

Após todos os exames laboratoriais padrão,

não encontrávamos
uma causa infecciosa para a febre.

Porém, observámos algo invulgar
nas amostras de sangue da Emily,

algo nunca antes visto na medicina.

Apresentava níveis elevados
da proteína interleucina-6, ou IL-6,

na corrente sanguínea.

Aliás, os seus níveis eram mil vezes
superiores aos valores normais.

E eis que surgiu
outra dificuldade durante o percurso.

Por mera coincidência,

uma das minhas filhas
possui um tipo de artrite pediátrica.

Por isso, enquanto médico oncológico,

eu andava a seguir terapias experimentais
para a artrite da minha filha,

caso ela viesse a precisar.

Por coincidência, uns meros meses
antes de a Emily dar entrada no hospital,

a FDA aprovara uma nova terapia

para tratar níveis elevados
de interleucina-6.

E foi aprovada para tratar
a artrite da minha filha.

O fármaco chama-se tocilizumab.

Já se encontrava disponível
na farmácia do hospital da Emily,

para o tratamento da artrite.

Quando descobrimos que a Emily
tinha elevados níveis de IL-6,

liguei aos médicos dela
dos cuidados intensivos e perguntei:

"Porque é que não a tratam
com este fármaco para a artrite?"

Disseram que eu era um aventureiro
por sugerir isso.

Mas como a febre e a hipotensão dela

não estavam a responder
a qualquer outra terapia,

o médico rapidamente
pediu autorização à comissão de ética,

aos pais da Emily,

e todos deram o consentimento.

Administraram o fármaco

e os resultados foram impressionantes.

Horas após a aplicação do tocilizumab,

o estado da Emily começou
a melhorar muito rapidamente.

Vinte e três dias
após o início do tratamento,

estava livre do cancro.

E hoje, com 12 anos,
permanece em remissão.

(Aplausos)

Atualmente, esta reação violenta
de febres altas e estado de coma,

criada por estas células

denomina-se síndrome
de libertação de citocinas, ou CRS.

Verifica-se como resposta à terapia
pela maioria dos doentes.

Contudo, não se desenvolve
quando o doente não reage ao tratamento.

Por isso, paradoxalmente,

os nossos doentes anseiam
por estas febres altas após o tratamento,

que descrevem como
"a pior gripe da sua vida",

após a infusão das células T-CAR.

Os doentes querem esta reação

pois sabem que faz parte
do caminho tortuoso e retorcido

de volta à saúde.

Infelizmente, nem todos recuperam.

Os doentes que não apresentam CRS
são habitualmente os que não melhoram.

Existe uma forte correlação entre a CRS

e a capacidade do sistema imunitário
de eliminar a leucemia.

Assim, no verão passado,

após a FDA autorizar as células
T-CAR no tratamento da leucemia,

foi também autorizado o uso concomitante
de tocilizumab para os efeitos da IL-6,

bem como os da CRS
despoletada nestes doentes.

Foi um acontecimento raro
na História da medicina.

Os médicos da Emily já concluíram
mais uma série de testes

e relatam que 27 dos 30 doentes
— os primeiros 30 doentes que tratámos —

ou seja, 90%,

entraram em remissão completa

um mês após a infusão de células T-CAR.

Taxas de remissão completa de 90%

em doentes oncológicos
em estado avançado

é algo inédito

em mais de 50 anos
de investigação em oncologia.

De facto, num ensaio clínico em oncologia,
as entidades já relatam como sucesso

quando 15% dos doentes
apresentam uma resposta completa.

Em 2013, foi publicado um estudo marcante
no "New England Journal of Medicine".

Mais tarde, um estudo internacional
corroborou aqueles resultados.

Seguiu-se então a autorização da FDA

do tratamento de leucemia pediátrica
e em jovens adultos, em agosto de 2017.

Sendo a primeira
terapia genética e celular provada,

a terapia com células T-CAR já foi testada

em adultos com linfoma recidivante.

Nos EUA, este cancro afeta
cerca de 20 mil pessoas por ano.

Os resultados foram muito positivos
e assim se têm mantido até agora.

Há seis meses, a FDA autorizou,
como tratamento para este linfoma avançado

a infusão de células T-CAR.

Já existem inúmeros laboratórios,
investigadores e médicos pelo mundo fora

com estudos realizados
sobre as células T-CAR

e a sua aplicação
em muitas doenças diferentes

e estamos completamente entusiasmados
com a rápida evolução destes progressos.

Estamos muito gratos por vermos pacientes,
que eram antes terminais,

voltarem a ter uma vida saudável,
como foi o caso da Emily.

É fascinante ver estas longas remissões
que podem ser uma cura.

Por outro lado,
também estamos preocupados

com os custos associados.

O fabrico células T-CART para cada doente
pode atingir valores de 150 mil dólares.

Se somarmos a isso os custos
relativos ao tratamento de CRS

e a outras complicações,

obtemos valores na ordem
de um milhão de dólares por doente.

Não nos esqueçamos que o custo
do fracasso, porém, ainda é pior.

As terapias não-curativas atuais
também são dispendiosas

e, além disso, o doente acaba por morrer.

Assim, seria ótimo ver
mais investigação a ser realizada

para tornar isto mais eficaz,
mais acessível

e melhorar a acessibilidade aos doentes.

Felizmente, falamos
de uma área em expansão

e, tal como tem vindo a acontecer
com tantos outros serviços e terapias,

os preços vão acabar por descer
quando a eficiência começar a melhorar.

Quando penso em todas as dificuldades

nesta terapia com estas células,

há algo que se revela
como extremamente importante.

A noção de que progressos
desta magnitude não acontecem de repente.

Chegar à imunoterapia de células T-CAR
levou 30 anos,

um caminho cheio
de contratempos e surpresas.

Num mundo habituado
à gratificação imediata

e a resultados a pedido,

os cientistas necessitam
de muita persistência, visão e paciência,

para ver além de tudo isso.

Têm de ver que as dificuldades
nem sempre são um dilema ou um desvio;

por vezes, ainda que não o saibamos
no momento,

essa dificuldade conduz-nos a bom porto.

Muito obrigado.

(Aplausos)