En strömbrytare för nervceller

Ed Boyden visar hur han, genom att tillföra gener för ljuskänsliga proteiner till nervceller, selektivt kan aktivera eller avaktivera vissa nervceller med fiberoptiska implantat. Med denna extremt specifika kontroll, har han botat möss från PTSD och vissa typer av blindhet. I framtiden väntar nervcellsproteser. Moderatorn Juan Enriquez håller en kort frågestund efter föredraget.

Fundera lite på din dag.

Du vaknade, kände frisk luft
mot ditt ansikte när du gick ut,

mötte nya kollegor som du diskuterade med

och blev upplyft när du
upptäckte något nytt.

Men jag lovar att det är
nåt du inte tänkte på,

något som ligger så nära

att du troligen inte tänker på det ofta.

Och det är att alla upplevelser, känslor,

val och handlingar

förmedlas av datorn i ditt huvud

som kallas hjärnan.

Hjärnan kanske inte ser
märkvärdig ut från utsidan

några kilon rosa-grått kött,

oformligt,

men det senaste seklets neurovetenskap

har låtit oss zooma in på hjärnan

och se detaljerna som finns inuti

och de har sagt oss att hjärnan

är en otroligt komplicerad krets,

uppbyggd av hundratals miljarder
celler som kallas neuroner.

Till skillnad från en
mänskligt designad dator

som består av ett litet antal olika delar

som vi vet hur de funkar,
för vi människor designade dem,

består hjärnan av
tusentals olika typer av celler,

kanske tiotusentals.

De har olika form,
består av olika molekyler,

de ansluter till olika regioner i hjärnan

och de ändrar sina beteenden
i olika sjukdomstillstånd.

För att vara konkret:

Det finns en klass celler,

en ganska liten, inhiberande cell,
som tystar sina grannar.

Det är en av cellerna som förtvinar
vid sjukdomar som schizofreni.

Den kallas för korgcell.

Och denna cell är en av
de tusentals cellsorter

vi lär oss om.

Nya upptäcks varje dag.

Ett andra exempel:

dessa stora pyramidceller,

som kan sträcka sig långt i hjärnan.

De är excitatoriska.

Och dessa är några av cellerna

som kan vara överaktiva
i sjukdomar som epilepsi.

Alla dessa celler

är otroliga elektriska anordningar.

De får indata från tusentals partners

och beräknar sina egna elektriska utdata

vilka, om de går över en viss gräns,

fortsätter till tusentals
partners längre ner

och denna process,
som tar en millisekund eller så,

sker tusentals gånger varje minut

i alla dina 100 miljarder celler

så länge du lever

och tänker och känner.

Hur ska vi lista ut vad denna krets gör?

Helst skulle vi gå igenom kretsen,

slå av och på de olika cellerna

och se om vi kan ta reda på

vilka som bidrar till olika funktioner

och vilka som gör fel i olika patologier.

Kan vi aktivera celler så kan vi se
vilka krafter de har,

vad de kan hålla igång.

Om vi kan stänga av dem,

skulle vi kunna lista ut
vad de är viktiga för.

Och det är det jag kommer berätta om idag.

Det vi gått igenom de senaste 11 åren,

i försök att hitta sätt

att slå av och på kretsar

och celler och delar i hjärnan

både för att förstå vetenskapen

och för att möta de problem

som påverkar alla oss människor.

Innan jag berättar om teknologin,

är de dåliga nyheterna att
en stor del av oss i detta rum

om vi lever tillräckligt länge,

kommer stöta på en hjärnsjukdom.

En miljard personer har redan

haft någon typ av hjärnsjukdom

som handlingsförlamar dem

och siffrorna gör inte detta rättvisa.

Dessa sjukdomar, schizofreni, Alzheimers,

depression, beroende,

de stjäl inte bara vår tid att leva,
de ändrar vilka vi är.

De tar vår identitet och
ändrar våra känslor,

och förändrar vilka vi är som personer.

På 1900-talet,

steg ett hopp

tack vare utvecklingen av läkemedel
för behandling av hjärnsjukdomar,

och trots att många läkemedel utvecklats

som mildrar symptomen

kan i praktiken ingen
av sjukdomarna bli botad.

En anledning till det är att
vi badar hjärnan i kemikalien.

Denna komplicerade krets

av tusentals olika typer av celler

dränks i en substans.

Det är kanske därför de flesta
av läkemedlen på marknaden

också ger någon typ av
allvarlig biverkning.

En del personer hjälps genom

elektriska stimulatorer
som implanteras i hjärnan.

och för Parkinsons,

har cochleaimplantat,

verkligen kunnat

ge någon sorts mildring

till personer med vissa sorters sjukdom.

Men elektricitet går i alla riktningar

längs minsta motståndets väg

vilket är var det uttrycket kommer från.

Det kommer också påverka normala kretsar
utöver de abnorma som du vill fixa.

Så vi kommer tillbaka till tanken

om ultraprecis kontroll.

Kan vi skicka in information
precis dit vi vill?

När jag började med neurovetenskap
för 11 år sedan

hade jag jobbat som elektrisk
ingenjör och fysiker

och det första jag tänkte var

om dessa neuroner är
elektriska anordningar

behöver vi bara hitta ett sätt

att göra de elektriska ändringarna på håll

Om vi kan starta elektriciteten i en cell,
men inte dess grannar,

har vi ett verktyg för att aktivera
och stänga ner olika celler,

lista ut vad de gör och hur de bidrar

till de nätverk de befinner sig i.

Det ger oss också
den extrema precision vi behöver

för att lösa de beräkningar i kretsen

som gått fel.

Hur gör vi detta?

Det finns många molekyler i naturen,

som kan omvandla ljus till elektricitet.

Tänk på dem som små proteiner

som beter sig som solceller.

Om vi kan installera dessa
molekyler i neuronerna,

så kan deras elektricitet drivas med ljus.

och deras grannar, som inte har
molekylen, är som vanligt.

Det behövs ett trick till
för att detta ska ske

och det är hur man får in ljus i hjärnan.

Och för att göra det - hjärnan känner
inte smärta - kan man

utnyttja allt arbete

som lagts ner på internet och
kommunikationer -

optiska fibrer kopplade till lasrar

som du kan använda till att aktivera,
i djur till exempel,

innan kliniska studier,

dessa neuroner och se vad de gör.

Så hur gör vi detta?

Runt 2004,

i ett samarbete med Gerhard Nagel
och Karl Deisseroth,

förverkligades denna vision.

Det finns en alg som lever i naturen,

och den letar sig mot ljus

för att ha effektivast fotosyntes.

Och den känner ljus
med en liten ögonfläck,

som funkar nästan som våra ögon.

I dess membran, eller gräns,

har den små proteiner

som kan omvandla ljus till elektricitet.

Dessa molekyler kallas kanalrodopsiner.

Och varje protein beter sig
precis som solcellerna jag nämnde.

När blått ljus träffar det,
öppnas ett litet hål

som låter laddade partiklar
åka in i ögonfläcken

och ger ögonfläcken en elektrisk signal

som en solcell som laddar ett batteri.

Vi behöver ta dessa molekyler

och installera dem i neuroner.

Eftersom det är ett protein

finns det inkodat i DNA:t
hos denna organismen.

Vi kan ta det DNA:t,

flytta det till en genterapivektor,
som ett virus,

och ge det till neuronerna.

Det var en väldigt produktiv tid
för genterapin

och massor med virus uppfanns.

Så detta var enkelt att genomföra

och en tidig morgon sommaren 2004

testade vi, och det
funkade på första försöket.

Du tar DNA:t och sätter det i en neuron.

Neuronen använder sitt naturliga
maskineri för att bygga proteiner

för att skapa dessa ljuskänsliga proteiner

och installera dem över hela cellen,
som att installera solceller på ett tak

och därefter

har du en neuron som
kan aktiveras med ljus.

Detta är väldigt kraftfullt.

Ett av tricken är att lista ut

hur generna levereras
till cellerna du vill

och inte alla grannar.

och det går; du kan finjustera virusen

så de träffar vissa celler men inte andra

och det finns andra genetiska trick

för att skapa ljusaktiverade celler.

Detta fält kallas nu optogenetik.

Som exempel på vad du kan göra

kan du ta ett komplext nätverk,

använda ett virus för att leverera genen

till en typ av cell i det täta nätverket.

När du sedan belyser hela nätverket

kommer bara den typen att aktiveras.

Som exempel, ta korgcellerna
jag pratade om tidigare-

de som förtvinade i schizofreni,

och som är inhiberande.

Om vi kan leverera genen till dessa celler

och de inte ändras
av insättningen av genen,

så kommer blixtar av blått ljus
inuti hela hjärnan,

att aktivera bara dessa celler.

När ljuset släcks
blir cellerna som vanligt igen

och har inte påverkats negativt.

Utöver att studera vad dessa celler gör,

vad deras styrka är i hjärnan,

kan man också försöka lista ut

om vi kan skruva upp
aktiviteten på cellerna

om de faktiskt är förtvinade.

Jag vill berätta några korta historier

om hur vi använder detta

både på vetenskaplig, klinisk
och preklinisk nivå.

En av frågorna vi ställde var,

vilka är signalerna som
ger belöningskänsla i hjärnan?

För om du kan hitta dessa är de

några av signalerna som driver inlärning.

Hjärnan vill göra mer av
det som gav belöningen.

Dessa signaler är inblandade
i sjukdomar som beroende.

Om vi kan hitta vilka celler som gör detta
kanske vi kan hitta nya mål

som nya läkemedel kan
designas och testas mot,

eller platser där elektroder kan sättas in

för personer med allvarliga nedsättningar.

Vi kom på en väldigt enkel idé

i samarbete med Fiorellagruppen,

där en sida av en liten låda,

om djuret sätts där, får det en ljuspuls

för att göra olika celler
i hjärnan ljuskänsliga.

Om dessa celler kan förmedla belöning

kommer djuret gå dit oftare och oftare.

Och det är det som händer.

Djuret går till höger
och sätter nosen där,

och får en ljuspuls varje gång.

Och han gör det hundratals gånger.

Dessa är dopaminneuroner,

i njutningscentra av hjärnan.

Vi har visat att kort aktivering av dessa

är tillräckligt för att gynna lärande.

Nu kan vi generalisera denna idé.

Istället för en punkt i hjärnan kan vi ha
anordningar som täcker hjärnan,

som kan leverera ljus i
tredimensionella mönster,

samlingar med optiska fibrer

var och en kopplad till
en egen liten ljuskälla.

Och sen kan vi göra saker in vivo

som tidigare bara gjorts i provskålar,

som storskalig testning av hela hjärnan

efter signalerna som orsakar vissa saker

eller som kan vara bra kliniska mål

för att behandla hjärnsjukdomar.

En historia som jag vill berätta är om hur

vi kan hitta mål för att behandla
posttraumatiskt stressyndrom-

en sorts okontrollerad oro och rädsla.

Och en sak vi gjorde var

att använda en klassisk modell av rädsla.

Detta kommer ända från Pavlovs dagar.

Det kallas Pavlovs rädslebetingning -

där ett ljud slutar med en elchock.

Elchocken gör inte ont men är irriterande.

Och över tid - här har vi en mus,

en bra djurmodell som
används i liknande försök-

lär sig djuret att vara rädd för ljudet.

Djuret reagerar genom att stelna,

som ett rådjur i strålkastare.

Frågan är, vilka mål
i hjärnan kan vi hitta

som låter oss komma över rädslan?

Vi spelar ljudtonen igen

efter den blivit förknippad med rädsla

men vi aktiverar olika mål i hjärnan

med hjälp av den optiska fibern
jag berättade om tidigare

för att lista ut vilka mål

som kan hjälpa hjärnan komma
över minnet av rädslan.

Denna korta video

visar ett av dessa mål
som vi jobbar med nu.

Här testas ett område i prefrontalkortex,

en region där kognition
kan övervinna motbjudande känslor.

Djuret kommer höra ljudet,
och se ljusblixten.

Ljudet saknas, men ni
ser hur djuret stelnar.

Tonen brukade innebära dåliga nyheter.

Nere i hörnet finns en klocka

som visar att djuret
är ca 2 min in i detta.

Och nu nästa klipp

som sker endast 8 min senare.

Samma ljud låter, och
ljuset kommer blixtra igen.

Okej, där sker det. Precis nu.

Och nu kan ni se,
10 min in i experimentet,

att vi har utrustat hjärnan
genom att fotoaktivera detta område

för att övervinna uttrycket

av minnet av rädslan.

De senaste åren, har vi
gått tillbaka till livsträdet

för vi ville hitta sätt att
stänga av kretsar i hjärnan.

Om vi kan göra det
vore det extremt kraftfullt.

Att radera celler i ett
par millisekunder eller sekunder

låter oss lista ut vilka uppgifter de har

i kretsarna de finner sig i.

Vi har undersökt organismer
från hela livsträdet -

och vi ser alla riken
utom djurriket på olika sätt.

Vi hittade olika sorters molekyler,
olika rodopsiner,

som reagerar på grönt och gult ljus.

De gör tvärtemot de molekyler
jag nämnde tidigare,

kanalrodopsin, som aktiverades
med blått ljus.

Låt oss ta ett exempel på
vad vi tror kommer hända.

Ta exempelvis epilepsi,

där hjärnan är överaktiv.

Om läkemedelsbehandling misslyckas,

är en lösning att ta bort
en del av hjärnan.

Det är permanent och
det kan ge bieffekter.

Tänk om vi kunde stänga
av den delen en kort stund,

tills anfallet försvinner,

och sedan återställa
hjärnan till ursprungsläget,

som ett dynamiskt system
som fås ner till ett stabilt tillstånd.

Denna animation förklarar detta konceptet

där cellerna kan stängas av med ljus.

Så vi skickar in ljus,

och under tiden det tar
att stänga ner ett anfall

hoppas vi stänga av cellerna.

Vi har ingen data att visa,

men vi är väldigt exalterade över det.

Jag vill avsluta med en berättelse
som vi tror

kan vara ytterligare en möjlighet -

att dessa molekyler,
om de kontrolleras exakt,

kan användas i hjärnan

som en ny typ av protes, en optisk protes.

Jag berättade att elektriska
stimulatorer är vanliga.

75 000 personer med Parkinsons
har sådana implantat.

Runt 100 000 personer
har cochleaimplantat

som ger dem hörsel.

Problemet är hur
generna hamnar i cellerna.

Hoppet finns att genterapin utvecklas

med hjälp av virus som adenoviruset,

som de flesta här inne har,

men inte ger några symptom,

och har använts på hundratals patienter

för att leverera gener
till hjärna eller kropp.

Än så länge har inga
allvarliga biverkningar

kunnat kopplas till viruset.

Sista elefanten i rummet,
proteinerna själva,

som kommer från alger
och bakterier och svamp

och från hela livsträdet.

De flesta har inte svamp
eller alger i hjärnan,

vad gör hjärnan om vi sätter in dem?

Kommer cellerna eller
immunsystemet reagera?

Än har inte försök gjorts på människor,

men vi jobbar med olika studier

för att undersöka detta

och än har vi inte
sett allvarliga reaktioner

mot dessa molekyler

eller mot belysningen av hjärnan.

Så det är tidigt, men vi är exalterade.

Jag vill sluta med en berättelse,

som vi tror möjligen

kan vara en klinisk tillämpning.

Det finns många sorters blindhet

där fotoreceptorerna,

våra ljussensorer som
sitter bak i ögat, är borta.

Och näthinnan har komplex uppbyggnad.

Vi zoomar in så vi ser mer detaljer.

Cellerna med fotoreceptorer
syns högst upp,

och signalen som
detekteras av receptorerna

görs om på olika sätt

tills ett lager med celler längst ner,
ganglionceller,

skickar informationen till hjärnan,

där vi uppfattar det.

I många sorters blindhet,
som retinitis pigmentosa,

eller förändringar i gula fläcken,

har fotoreceptorerna
förtvinat eller förstörts.

Hur kan detta repareras?

Det är inte säkert att
ett läkemedel kan laga detta,

då det inte finns
något för det att binda till.

Å andra sidan kan ljus
fortfarande nå ögat.

Ögat är genomskinligt och ljus kommer in.

Om vi bara kunde ta kanalrodopsin
och andra molekyler

och installera i en del
av de andra cellerna

för att göra om dem till små kameror.

Eftersom det finns så
många celler i ögat

kan de eventuellt ge en
bild med hög upplösning.

Detta är en del av vad vi gör.

Det drivs av en av våra samarbetare,

Alan Horsager från USC,

och kan bli kommersiellt via
företaget Eos Neuroscience,

som drivs av NIH.

Här är en mus som
försöker klara en labyrint.

Det är en 6-armad labyrint med vatten i,

så att musen ska röra sig,
annars sitter han still.

Målet med labyrinten är att

komma bort från vattnet till en plattform

som finns under porten i toppen.

Möss är smarta,
så han löser det till slut,

men han kämpar hårt.

Han simmar längs varje del
tills han når målet.

Han använder inte synen för det.

Mössen har olika mutationer

som motsvarar olika sorters
blindhet som påverkar människor.

Vi vill noggrant kolla
på dessa olika modeller

för att hitta ett
generellt tillvägagångssätt.

Hur ska vi göra detta?

Genom att göra som vi sa tidigare.

Ta fotoreceptorer som svarar på blått ljus

och installera i ett cellskikt

mitt i näthinnan bak i ögat

och omvandla dem till kameror-

precis som att montera
solceller på neuronerna

för att göra dem ljuskänsliga.

Ljus omvandlas till elektricitet på dem.

Denna mus var blind ett
par veckor innan experimentet

och fick en dos ljuskänsliga
molekyler från ett virus.

Som ni ser, djuret undviker väggarna

och går till plattformen

genom att använda sina ögon.

För att visa styrkan i metoden:

dessa djur hittar plattformen lika snabbt

som djur som haft syn i hela sina liv.

Denna prekliniska studie,

ger hopp för de saker

vi hoppas kunna göra i framtiden.

Till slut vill jag påpeka
att vi också utforskar

nya affärsmodeller för detta fält.

Vi utvecklar verktyg,
men vi delar dem fritt

med hundratals grupper över världen,

så olika sjukdomar kan
studeras och behandlas.

Vårt hopp är att lista ut hjärnans kretsar

på en nivå som låter oss
reparera och designa dem,

för att kunna ta de envisa
sjukdomar jag berättade om tidigare,

ingen av dem har botats än,

och göra dem till
historia detta århundrade.

Tack.

(Applåder)

Juan Enriquez: En del saker är lite djupa.

(Skratt)

Men vad det innebär

att kunna kontrollera anfall
eller epilepsi,

med ljus istället för läkemedel,

och kunna sikta så specifikt

är ett steg i rätt riktning.

Det andra jag hörde var att

ni nu kan kontrollera hjärnan i två färger

som en på/av knapp.

Ed Boyden: Det stämmer.

JE: Vilket gör alla impulser
genom hjärnan till binär kod.

EB: Precis så, ja.

Med blått ljus kan vi driva information,
i form av en etta.

Och genom att stänga ner saker,
blir det en nolla.

Vi hoppas att eventuellt kunna bygga

hjälpprocessorer som jobbar med hjärnan

för att stärka funktioner hos
personer med handikapp

JE: Och i teorin, innebär det,

att det en mus känner, luktar,

hör, rör,

kan ni skriva ut som
en rad ettor och nollor.

EB: Visst. Vi hoppas
använda det som ett test

för vilka koder som driver
vissa beteenden,

vissa tankar och känslor,

och använda det för att
förstå mer om hjärnan.

JE: Betyder det att vi en dag
kan ladda ner minnen

och kanske ladda upp dem?

EB: Vi jobbar på det.

Vi försöker att lägga in delar

som kan spela in i hjärnan.

Så vi kan spela in och sen
skicka tillbaka information

och beräkna vad hjärnan behöver

för att kunna förstärka dess process.

JE: Det kan ändra saker. Tack.
EB: Tack.

(Applåder)