Ed Boyden: Um interruptor para os neurônios

Ed Boyen demonstra como, pela inserção de proteínas sensíveis à luz em células cerebrais, pode ativar ou desativar seletivamente neurônios específicos através de implantes de fibra óptica. Com esse nível de controle sem precedentes, conseguiu tratar ratos com distúrbios similares à Síndrome de Estresse Pós-Traumático e certas formas de cegueira. Para o futuro: próteses neuronais. O moderador da sessão, Juan Enriquez, conduz um pequeno debate no final.

Pense no dia de vocês por um segundo.

Vocês acordaram, sentiram o ar fresco no rosto quando saíram pela porta,

conheceram colegas novos e tiveram discussões interessantes,

e sentiram-se maravilhados ao descobrirem algo novo.

Mas eu aposto que há algo em que vocês não pensaram hoje –

algo tão familiar

que provavelmente nem pensam nisto com frequência.

É que todas as sensações, sentimentos,

decisões e ações

são mediadas pelo computador que está nas suas cabeças

chamado cérebro.

Visto de fora, o cérebro pode não parecer grande coisa –

um quilo e pouco de matéria rosa-cinzenta,

amorfa –

mas os últimos 100 anos da neurociência

nos permitiram ver o cérebro de perto,

e notar a complexidade do que está por dentro.

E isso nos mostrou que esse cérebro

é um circuito incrivelmente complexo

composto por centenas de milhões de células chamadas neurônios.

Ao contrário de um computador projetado pelo Homem,

em que há um número relativamente pequeno de partes diferentes –

nós sabemos como funcionam, porque fomos nós que as concebemos –

o cérebro é feito de milhares de tipos de células diferentes,

talvez dezenas de milhares.

Elas têm diferentes formas; são feitas de diversas moléculas;

e elas projetam e se conectam com diferentes regiões cerebrais.

E também se modificam conforme o estado de diferentes doenças.

Vamos tornar isso concreto.

Há uma classe de células,

uma célula relativamente pequena, inibitória, que acalma as suas vizinhas.

É uma das células que parece estar atrofiada em casos como a esquizofrenia.

Chama-se "basket cell" [célula em forma de cesta].

E essa é uma entre mil tipos de células

sobre as quais estamos aprendendo.

São descobertas novas células todos os dias.

Como segundo exemplo:

há células piramidais, células grandes,

elas podem ocupar um espaço significativo do cérebro.

Elas são excitatórias.

E estas são algumas das células

que podem estar hiperativas em doenças como a epilepsia.

Cada uma destas células

é um incrível dispositivo elétrico.

Elas recebem impulsos de milhares de parceiros superiores

e calculam suas próprias respostas elétricas,

que, caso passem um certo campo,

chegam a milhares de parceiros inferiores.

E este processo, que dura apenas cerca de um milissegundo,

acontece milhares de vezes por minuto

em cada uma das suas 100 bilhões de células,

enquanto vocês viverem,

pensarem e sentirem.

Então, como vamos descobrir o que este circuito faz?

O ideal seria irmos através do circuito

ligando e desligando esses diferentes tipos de células

para ver se descobrimos

quais contribuem para certas funções

e quais funcionam mal em certas patologias.

Se pudéssemos ativar células, poderíamos ver que poderes podem desencadear,

que processos podem iniciar e sustentar.

Se pudéssemos desligá-las,

então poderíamos tentar descobrir para que são necessárias.

E esta é a história que vou contar hoje.

E, honestamente, nós temos andado por aqui nos últimos 11 anos,

tentando descobrir maneiras

de modificar circuitos, células, regiões e caminhos do cérebro

ligados e desligados,

tanto para entendermos a ciência,

como para confrontar algumas questões

a respeito de todos os humanos.

Antes de falar sobre a tecnologia,

a má noticia é que uma parte significativa de nós nesta sala,

se vivermos tempo suficiente,

vai enfrentar, talvez, uma desordem cerebral.

Atualmente, bilhões de pessoas

tiveram algum tipo de distúrbio cerebral

que os deixou incapacitados.

E ainda assim os números não fazem justiça.

Estes distúrbios – esquizofrenia, Alzheimer,

depressão, dependência –

não só nos tiram tempo de vida, como mudam quem somos;

roubam a nossa identidade e alteram nossas emoções –

e mudam quem somos como pessoas.

No século 20,

havia alguma esperança que surgiu

com o desenvolvimento de medicamentos para tratar distúrbios cerebrais.

E enquanto foram desenvolvidos muitos medicamentos

que podem aliviar os sintomas dos distúrbios cerebrais,

praticamente nenhum deles pode ser considerado curável.

E parte disso porque mergulhamos o cérebro em drogas.

Este circuito elaborado

feito de milhares de diferentes tipos de células

está sendo mergulhado em substâncias.

É também por isso, talvez, que a maioria, mas não todas, das drogas no mercado,

pode apresentar efeitos colaterais severos.

Algumas pessoas têm tirado algum consolo

de estimuladores elétricos que são implantados no cérebro.

E para o Mal de Parkinson,

os implantes cocleares,

estes têm sido, na verdade,

capazes de proporcionar algum tipo de recuperação

a pessoas com certo tipo de distúrbios.

Mas a eletricidade se estende em todas as direções –

o caminho de menor resistência,

que é de onde, em parte, vem a expressão.

E vai afetar tanto os circuitos normais quanto os que se quer curar

Novamente, nós retomamos a ideia

de controle ultra-preciso.

Podemos enviar informação exatamente aonde queremos que ela vá?

Quando comecei na neurociência, há 11 anos,

trabalhei como engenheiro eletrônico e como físico,

e a primeira coisa em que pensei foi,

se estes neurônios são dispositivos elétricos,

tudo o que precisamos fazer é encontrar uma maneira

de controlar essas alterações elétricas à distância.

Se pudéssemos ativar a eletricidade em uma célula,

mas não nas vizinhas,

isso nos daria a ferramenta necessária para ativar e desativar essas diferentes células,

descobrir o que elas fazem e como contribuem

com as redes em que estão envolvidas.

Além disso, nos permitiria ter o controle ultra-preciso de que precisamos

para corrigirmos os cálculos do circuito

que não deram certo.

E como vamos fazer isso?

Bem, existem muitas moléculas na natureza,

que são capazes de converter luz em eletricidade.

Vocês podem pensar nelas como pequenas proteínas

que funcionam como células solares.

Se pudermos instalar estas moléculas em neurônios,

então esses neurônios seriam eletricamente controláveis pela luz.

E seus vizinhos, que não teriam essa molécula, não.

Há outro truque mágico necessário para isso acontecer,

que é a capacidade de levar luz para dentro do cérebro.

Para fazer isso – o cérebro não sente dor – pode-se colocar –

se aproveitando de todo o esforço

dirigido para a internet e comunicações e tudo o mais –

fibra óptica conectada a lasers

que se pode usar para ativar, em cobaias animais por exemplo,

em estudos pré-clínicos,

esses neurônios e ver o que eles fazem.

Como fazer isso?

Por volta de 2004,

com a colaboração de Gerhard Nagel e Karl Deisseroth,

essa visão se concretizou.

Existe uma alga aquática,

que precisa navegar na direção da luz

para conseguir fotossintetizar perfeitamente.

A alga detecta a luz com uma espécie de olho,

que funciona de uma maneira não muito distinta dos nossos olhos.

Na sua membrana, ou nos seus limites,

existem pequenas proteínas

que na verdade convertem luz em eletricidade.

Estas moléculas chamam-se "channelrhodospins".

E cada uma dessas proteínas age como a célula solar de que falei.

Quando a luz azul lhe atinge, abre um pequeno buraco

e permite que as partículas carregadas entrem no olho.

Isto faz com que este olho tenha um sinal elétrico

tal como uma célula solar carregando uma bateria.

Então, o que temos de fazer é pegar essas moléculas e,

de alguma maneira, instalá-las nos neurônios.

E por ser uma proteína,

elas são codificadas pelo DNA desse organismo.

Então tudo que precisamos de fazer é pegar nesse DNA,

colocá-lo num vetor de terapia genética, como um vírus,

e introduzi-lo nos neurônios.

Este acabou se tornando um momento muito produtivo na terapia genética,

e muitos vírus colaboraram.

E isto tornou-se muito simples de fazer.

E assim, numa manhã do verão de 2004,

nós decidimos arriscar, e funcionou na primeira tentativa.

Pega-se neste DNA e coloca-se no neurônio.

O neurônio usa seu mecanismo natural de produção de proteínas

para fabricar essas proteínas sensíveis à luz

e instalá-las em toda a célula,

como se colocasse painéis solares num telhado.

E a próxima coisa que se sabe,

é que temos um neurônio que pode ser ativado pela luz.

Isso tem muito potencial.

Um dos truques que se tem de fazer

é descobrir como colocar esses genes nas células que queremos

e não em todas as células vizinhas.

E pode-se fazer isso, pode-se ajustar os vírus

para atingirem apenas umas células e não as outras.

E há outros truques genéticos que se podem usar

para ter-se células ativadas por luz.

Este campo veio a ser designado como Optogenética.

E apenas como um exemplo do que se pode fazer,

podemos pegar em uma rede complexa,

usar um destes vírus para entregar o gene

apenas a um tipo de célula desta rede densa.

E quando se ilumina a rede toda,

apenas esse tipo de célula será ativada.

Assim, por exemplo, vamos imaginar aquela "basket cell" de que falei antes –

aquela que está atrofiada na esquizofrenia

e que é inibitória.

Se pudermos colocar esse gene nestas células –

e elas não serão alteradas pela expressão do gene, é claro –

e depois incidirmos luz azul sobre toda a rede cerebral,

apenas estas células serão dirigidas.

E quando a luz se apaga, estas células voltam ao normal,

e elas não parecem ser adversas ao procedimento.

Podemos não só usar este procedimento para estudar o que as células fazem,

qual é o seu poder no funcionamento cerebral,

como também podemos usar isto para tentar descobrir –

bem, talvez nós pudéssemos estimular a atividade destas células,

caso elas estejam verdadeiramente atrofiadas.

Agora, eu quero contar algumas pequenas histórias

sobre como estamos a aplicar isto,

tanto a nível científico, como clínico e pré-clínico.

Uma das questões que temos confrontado é:

Quais são os sinais cerebrais que intermedeiam a sensação de recompensa?

Porque se pudéssemos encontrá-los,

esses seriam alguns dos sinais que poderiam orientar a aprendizagem.

O cérebro fará mais daquilo que conseguir essa recompensa.

E, ainda, estes são sinais que funcionam mal em desordens como a dependência.

Se pudéssemos descobrir quais são estas células,

nós talvez pudéssemos encontrar novos alvos

para os quais os medicamentos poderiam ser direcionados ou adaptados,

ou talvez os pontos em que os eletrodos seriam colocados

em pessoas com deficiências severas.

Assim, para fazer isto, nós elaboramos um paradigma

muito simples em colaboração com o grupo Fiorella,

em que em um lado desta pequena caixa,

se o animal for lá, recebe um pulso de luz

para tornar diferentes células cerebrais sensíveis à luz.

Assim, se estas células puderem intermediar a recompensa,

o animal deverá aproximar-se cada vez mais.

E é isto que acontece.

Este animal vai para o lado direito e coloca lá o nariz,

e a cada vez que o faz, recebe um flash de luz azul.

E ele fará isso centenas e centenas de vezes.

Estes são neurônios de dopamina,

dos quais alguns de vocês já devem ter ouvido falar associados a centros de prazer no cérebro.

Nós mostramos que uma breve ativação destes neurônios

é suficiente, na verdade, para guiar a aprendizagem.

Podemos generalizar esta ideia.

Em vez de um ponto no cérebro,

podemos criar dispositivos que envolvem o cérebro todo,

que podem levar luz em padrões tridimensionais –

matrizes de fibra óptica,

cada uma acoplada à sua pequena fonte de luz independente.

E então podemos tentar fazer coisas "in vivo",

que até agora só foram feitas num prato –

como seleção de alta qualidade em todo o cérebro

dos sinais que podem fazer certas coisas acontecerem.

Ou eles podem ser bons alvos clínicos

para tratar deficiências cerebrais.

E uma história que quero dizer sobre isto

é como podemos encontrar alvos para tratar o transtorno do estresse pós-traumático –

uma forma de ansiedade e medo descontrolados.

E uma das coisas que fizemos

foi adotar o modelo clássico de medo.

Isto remonta ao tempo de Pavlov.

É chamado Condicionamento do Medo de Pavlov –

em que um som termina com a introdução de um pequeno choque.

O choque não é doloroso, mas é um pouco atordoante.

E com o tempo – um rato, neste caso,

que é um bom modelo animal, frequentemente utilizado neste tipo de experiências –

o animal aprende a temer o som.

O animal vai se paralizar

como uma espécie de veado perante os faróis de um carro.

Agora, a questão é, que alvos podemos encontrar no cérebro

que nos permitem superar este medo?

Assim, o que fazemos é reproduzir outra vez

o som depois dele ter sido associado ao medo.

Mas nós ativamos diferentes alvos cerebrais,

usando a matriz de fibra óptica de que falei nos slides anteriores,

no sentido de descobrir que alvos

podem levar o cérebro a apagar essa memória do medo.

E este pequeno vídeo

mostra um destes pequenos alvos no qual estamos trabalhando agora.

Esta é uma área no cortex pré-frontal,

uma região em que podemos usar a cognição para tentar superar estados emocionais aversivos.

E o animal vai ouvir um som – e um flash de luz aparece.

Não há audio no vídeo, mas vocês podem ver o animal assustado.

Este som costumava significar más notícias.

E há um pequeno relógio no canto esquerdo inferior,

assim vocês podem ver que o animal está nisto há dois minutos.

E este próximo slide

é de 8 minutos depois.

E o mesmo som vai ser reproduzido, e a luz vai aparecer outra vez.

Ok, aqui está. Agora.

E aqui vocês podem ver, 10 minutos após o início da experiência,

que nós equipamos o cérebro pela fotoativação desta área

para suprimir a expressão

da memória deste medo.

Nos últimos anos, nós voltamos à árvore da vida,

porque queríamos encontrar maneiras de desligar circuitos cerebrais.

Se pudéssemos fazer isso, seria extremamente importante.

Se pudéssemos apagar algumas células por apenas alguns milissegundos ou segundos,

podíamos descobrir qual o papel que elas desempenham

nos circuitos em que estão inseridas.

E até agora nós investigamos em todos os organismos da árvore da vida –

todos os reinos da vida exceto o dos animais, que vemos ligeiramente diferente.

E encontramos todo tipo de moléculas, são chamadas "halorhodopsins" ou "archaerhodopsins",

que respondem à luz verde e amarela.

E elas fazem o oposto da molécula de que falei antes

com o ativador da luz azul channelrhodopsin.

Vamos dar um exemplo de onde achamos que isto vai dar.

Considerem, por exemplo, uma condição como a epilepsia,

onde o cérebro é hiperativo.

Se os medicamentos falharem no tratamento da epilepsia,

uma das estratégias é remover parte do cérebro.

Mas isso é obviamente irreversível, e podem existir efeitos colaterais.

E se pudéssemos desligar esse cérebro por um certo tempo,

até a convulsão passar,

e levar o cérebro a ser restaurado até ao seu estado inicial –

uma espécie de sistema dinâmico que está sendo levado a um estado estável.

Esta animação tenta explicar este conceito

em que tornamos estas células sensíveis de modo a serem desligadas com a luz,

e inserimos luz no interior,

e apenas pelo tempo necessário para deter a convulsão,

esperamos ser capazes de as desligar.

Nós não temos dados para mostrar neste aspecto,

mas estamos muito entusiasmados com isto.

Agora, quero terminar com uma história,

que nós consideramos outra possibilidade –

talvez estas moléculas, se tivermos controle ultra-preciso,

possam ser usadas no próprio cérebro

para fazer um novo tipo de próteses, uma prótese óptica.

Eu já falei que os estimuladores elétricos não são raros.

75 mil pessoas têm estimuladores cerebrais Parkinsonianos implantados.

Talvez 100 mil pesssoas tenham implantes cocleares,

que lhes permitem ouvir.

Este é outro exemplo, onde podemos introduzir estes genes nas células.

E uma nova esperança na terapia genética tem se desenvolvido

porque vírus como o Vírus Adeno-Associado,

que provavelmente a maioria de nós nesta sala possuímos,

sem manifestação de qualquer sintoma,

que tem sido usado em centenas de pacientes

para introduzir genes no cérebro ou no corpo.

E até agora, não ocorreram efeitos adversos graves

associados ao vírus.

Há um último elefante na sala, as próprias proteínas,

que vêm das algas, bactérias e fungos,

e de toda a árvore da vida.

A maioria de nós não tem fungos ou algas no cérebro,

então, o que nosso cérebro fará se nós os colocarmos lá?

Será que as células vão tolerá-los? O sistema imunológico irá reagir?

Nesta fase inicial – isto ainda não foi feito em humanos –

nós estamos trabalhando numa série de estudos

para experimentar e examinar isto.

E até agora ainda não vimos nenhuma grande reação severa

ocorrer a estas moléculas

ou à iluminação do cérebro com luz.

Ainda é cedo, mas estamos entusiasmados com isto.

Eu quero fechar com uma história,

que achamos que poderá ter potencial

para aplicação clínica.

Há muitos tipos de cegueira

em que os fotorreceptores,

os nossos sensores de luz que estão na parte de trás do olho, já não funcionam.

E a retina, é claro, é uma estrutura complexa.

Agora vamos focar aqui, para podermos ver detalhadamente.

As células fotorreceptoras aparecem aqui no topo,

e depois, os sinais que são detectados pelos fotorreceptores

são transformados por vários processos,

até que a última camada de células do fundo, as células gangliais,

transmitem a informação ao cérebro,

onde vemos isso como uma percepção.

Em muitas formas de cegueira, como a retinite pigmentosa,

ou a degeneração macular,

as células fotorreceptoras atrofiaram ou foram destruídas.

Como podemos consertar isto?

Não é sequer claro que um medicamento possa restaurar isto,

porque não há nada onde a substância possa se ligar.

Por outro lado, a luz continua a chegar ao olho.

O olho ainda é transparente e recebe luz no interior.

Então, e se nós pudermos pegar nestas channelrhodopsins e em outras moléculas

e instalá-las em algumas destas outras células reservas

e convertê-las em pequenas câmeras.

E como existem tantas células destas no olho,

provavelmente, elas poderiam ser câmeras de alta-resolução.

Este um dos trabalho que estamos realizando.

Está sendo liderado por um dos nossos colaboradores,

Alan Horsager, da USC,

e procurado para comercialização por uma empresa recente, Eos Neuroscience,

criada pelo NIH.

E o que vocês veem aqui é um rato tentando resolver um labirinto.

É um labirinto de seis braços. E há água no labirinto

para motivar o rato a se mover, senão ele ficaria apenas ali parado.

E o objetivo, óbvio, deste labirinto

é sair da água e ir para uma pequena plataforma

que está sob a porta de cima.

Os ratos são espertos, por isso este rato vai sair deste labirinto,

mas ele faz uma pesquisa exaustiva.

Ele nada por todas as avenidas até que entra finalmente na plataforma.

Ele não está usando a visão para isso.

Estes ratos são o resultado de diferentes mutações

que retratam diferentes tipos de cegueira que afetam os humanos.

E nós temos sido cuidadosos em olhar para estes modelos diferentes,

e por isso temos uma abordagem generalizada.

Então como vamos resolver isto?

Vamos fazer exatamente o que mostrei no slide anterior.

Vamos usar estes fotossensores de luz azul

e instalá-los numa camada de células

no meio da retina, na parte de trás do olho,

e transformá-los numa câmera.

É como instalar células solares em todos aqueles neurônios

para torná-los sensíveis à luz.

Neles, a luz é convertida em eletricidade.

Este rato era cego semanas antes desta experiência

e recebeu uma dose desta molécula fotosensitiva em um vírus.

E agora vocês podem ver que o animal evita as paredes

e vai para esta pequena plataforma

e faz uso cognitivo dos seus olhos novamente.

E para realçar o valor disto:

estes animais são capazes de chegar à plataforma

tão depressa quanto os animais que sempre enxergaram.

Então eu penso que este estudo pré-clínico,

traz esperança para todo tipo de coisas

que esperamos fazer no futuro.

Para terminar, eu quero reforçar que nós também estamos explorando

novos modelos de negócios para este novo campo da neurotecnologia.

Estamos desenvolvendo estas ferramentas,

mas a partilhamos gratuitamente com centenas de grupos por todo o mundo,

de forma que as pessoas possam estudar e tentar curar diversas doenças.

E a nossa esperança é que, descobrindo os circuitos cerebrais

a um nível de abstração que nos permita restaurá-los e modificá-los,

possamos tomar algumas destas doenças incuráveis de que falei antes,

praticamente nenhuma delas curável,

e fazê-las virarem história no século XXI.

Obrigado.

(Aplausos)

Juan Enriquez: Algumas destas coisas são um pouco profundas.

(Risos)

Mas as implicações

de ser possível controlar as convulsões ou a epilepsia

com luz em vez de medicamentos,

e ser possível atingi-los especificamente

é um primeiro passo.

A segunda coisa que eu acho que o ouvi dizer

é que você agora pode controlar o cérebro com duas cores.

Como ligar/desligar.

Ed Boyen: É isso mesmo.

JE: O que faz com que cada impulso que viaja pelo cérebro seja um código binário.

EB: Sim.

Assim, com luz azul podemos guiar informação, e isso é como um 1.

E ao desligar, é mais ou menos como um zero.

A nossa esperança é que eventualmente construamos coprocessadores cerebrais

que trabalhem com o cérebro,

de forma que possamos ampliar as funções em pessoas com deficiências.

JE: E em teoria, isso quer dizer que,

tal como um rato sente, cheira,

ouve, toca,

você pode modular isso como uma sequência de uns e zeros.

EB: Certamente. Nós esperamos poder usar isto como uma maneira de testar

quais códigos neuronais podem levar a certos comportamentos

e a certos pensamentos e certos sentimentos,

e usar isso para compreender mais sobre o cérebro.

JE: Isso quer dizer que um dia poderemos fazer o download de memórias

e talvez o upload delas?

EB: Bem, isso é algo em que estamos começando a trabalhar arduamente.

Estamos agora trabalhando em um projeto

em que estamos tentando colocar o cérebro lado a lado com elementos memorizados.

Assim nós podemos registrar informação e depois devolvê-la –

o tipo de computação de que o cérebro precisa

para aumentar o processamento da informação.

JE: Bem, isso pode mudar algumas coisas. Obrigado. (EB: Obrigado.)

(Aplausos)