Przeprowadziłem się do Chicago z Bostonu 10 lat temu,
zainteresowany nowotworami i chemią.
Chemia jest nauką o tworzeniu cząsteczek
lub, wg mnie, nowych leków przeciwnowotworowych.
Być może wiecie też, że dla nauki i medycyny,
Boston jest trochę jak sklep ze słodyczami.
W Cambridge nie da się przejechać na na czerwonym,
żeby nie potrącić jakiegoś doktoranta.
Bar nazywa się "Cud Nauki".
Billboardy mówią "Laboratium kosmiczne dostępne".
Można powiedzieć, że w ciągu 10 lat
byliśmy świadkami początku rewolucji naukowej,
mianowicie medycyny molekularnej.
Wiemy o nowych pacjentach więcej,
niż kiedykolwiek przedtem.
Wreszcie możemy odpowiedzieć na pytanie,
które nurtowało nas od wielu lat:
dlaczego mam raka?
Wiedza ta jest bardzo przytłaczająca.
Może wiecie,
że już w zaraniu tej rewolucji wiemy,
że istnieje około 40 tys. niepowtarzalnych mutacji,
które oddziałują na ponad 10 tys. genów.
i że 500 z tych genów
to prawdziwe nośniki,
przyczyny nowotworu.
Dla porównania
mamy tylko kilkanaście terapii celowanych.
Te braki w onkologii dotknęły mnie bezpośrednio,
kiedy u mojego ojca
zdiagnozowano nowotwora trzustki.
Nie polecieliśmy do Bostonu.
Nie zbadaliśmy sekwencji jego genomu.
Od dziesięcioleci wiadomo,
co powoduje takiego guza.
To trzy białka:
Ras, Myc i P53.
Wiemy od tym od lat 80.,
nie ma jednak lekarstwa, które mógłbym dać
pacjentowi z takim problemem
lub jakimkolwiek z wielu guzów litych,
wywołanych przez tych trzech jeźdźców Apokalipsy,
jakim jest nowotwór.
Nie ma lekarstwa na Ras, Myc czy P53.
Możecie zapytać: dlaczego?
Odpowiem niezadowalająco, lecz naukowo:
jest to zbyt trudne.
Z jakiegoś powodu te trzy białka
wkroczyły do języka naszej dziedziny
jako genom "nieuleczalny",
czyli jak komputer "nie-podłączalny" do internetu
lub księżyc "nie do deptania".
Jest to okrutne określenie.
W praktyce oznacza,
że nie umiemy odnaleźć słabego punktu tych białek,
w który, jak molekularni ślusarze,
moglibyśmy wpasować mały, aktywny molekuł organiczny
lub lekarstwo.
Podczas szkolenia z medycyny klinicznej,
hematologii, onkologii
oraz transplantacji komórek macierzystych,
przez korytarze
Agencji ds. Żywności i Leków,
przelewały się takie substancje jak:
arszenik, talidomid
i jego związek pochodny
czyli azotowy gaz musztardowy.
I to jest XXI wiek.
Mówiąc oględnie, niezadowolony
z osiągnięć i jakości tych leków,
wróciłem na studia chemiczne
z pomysłem,
że być może poprzez poznanie chemii odkrywczej
i poprzez kontekst nowego, wspaniałego świata
otwartego oprogramowania,
crowdsourcingu,
wspólnej sieci, dostępnej dla środowisk akademickich,
możemy szybciej zaoferować
silniejsze i celowane terapie
naszym pacjentom.
Jest to praca w toku,
ale dzisiaj chcę opowiedzieć
o bardzo rzadkim nowotworze,
nowotworze linii pośrodkowej,
o "nieleczalnym" białku docelowym,
które powoduje ten nowotwór: BRD4
oraz o cząsteczce opracowanej w moim laboratorium
w Dana Farber Cancer Institute,
nazwanym JQ1 na cześć Jun Qi,
chemika, który opracował tę molekułę.
BRD4 jest ciekawym białkiem.
Rak próbuje zabić pacjenta wieloma metodami.
W jaki sposób pamięta, że jest nowotworem?
Kiedy redukuje swój genom,
dzieli się na dwie komórki i rozwija ponownie,
dlaczego nie zamieni się w oko, w wątrobę,
skoro ma wszystkie niezbędne do tego geny?
Pamięta, że jest nowotworem dlatego,
że jak każda komórka w ciele,
umieszcza małe zakładki molekularne,
małe przylepne karteczki,
z przypomnieniem: "Jestem rakiem, muszę rosnąć".
I te karteczki
są związane z różnymi białkami tej klasy,
tzw. bromodomenami.
Założyliśmy więc,
że gdybyśmy stworzyli molekułę,
zapobiegającą przyklejeniu się karteczki
poprzez dotarcie do małej kieszeni
u podstawy wirującego białka,
może przekonalibyśmy komórki rakowe,
zwłaszcza te uzależnione od białka BRD4,
że nie są one nowotworem.
Rozpoczęliśmy pracę.
Opracowaliśmy biblioteki związków
i w końcu otrzymaliśmy kilka substancji,
czyli JQ1.
Nie będąc firmą farmaceutyczną,
mamy pewne możliwości,
których rynek farmaceutyczny nie ma.
Rozesłaliśmy to do kolegów.
Mam małe laboratorium.
Wysłaliśmy cząsteczkę innym do zbadania.
Wysłaliśmy ją też do Oxfordu w Anglii,
skąd grupa utalentowanych krystalografów
przysłała zdjęcie, które pomogło nam zrozumieć,
czemu cząsteczka tak silnie działa na białko docelowe.
To przykład idealnej komplementarności kształtów,
tzw. dopasowania do siebie jak ulał.
Rak uzależniony od BRD4 jest bardzo rzadki.
Pracowaliśmy nad próbkami materiału,
zebranymi przez młodych patologów z Brighman Women's Hospital.
Potraktowaliśmy te komórki molekułą
i zaobserwowaliśmy coś uderzającego.
Komórkom nowotworowym,
małym, okrągłym i dzielącym się gwałtownie,
urosły odnogi i przedłużenia.
Zaczęły zmieniać kształt.
W rezultacie komórki nowotworowe
zapominały, że są nowotworem,
i stawały się zwykłymi komórkami.
Bardzo nas to podekscytowało.
Należałoby to przetestować na myszach,
ale u dostępnych myszy ten rak nie występuje.
Podczas prowadzenia badań
miałem pacjenta, 29-letniego strażaka z Connecticut,
który właśnie umierał
na tego nieuleczalnego raka.
Ten nowotwór powiązany z BRD4
zarastał mu lewe płuco.
Dren odprowadzał małe fragmenty resztek.
Dyżurne pielęgniarki
wyrzucały ten materiał.
Zwróciliśmy się więc do pacjenta
czy nie zechciałby z nami współpracować.
Czy moglibyśmy wziąć ten cenny i rzadki materiał
z jego drenażu,
przewieźć przez miasto, wszczepić myszom,
przeprowadzić eksperyment kliniczny
i wprowadzić lek prototypowy?
Taki eksperyment na ludziach byłby niemożliwy i nielegalny.
Pacjent się zgodził.
W Rodzinnym Centrum Obrazowania Zwierząt Lurie
mój kolega, Andrew Kung, rozwinął tego raka u myszy,
bez pomocy plastyku.
Tu widzicie tomografię tej myszy.
Nowotwór rośnie
to ta czerwona, duża masa na tylnej kończynie.
Pod wpływem naszej substancji
uzależnienie od cukru
i szybki wzrost osłabł.
U zwierzęcia po prawej widać,
że nowotwór zareagował.
Ukończyliśmy eksperymenty kliniczne
u czterech myszy z tym nowotworem.
I za każdym razem widzimy to samo.
Myszy z nowotworem, które dostają lek, żyją,
a inne szybko umierają.
Zastanowiło nas,
co zrobiłaby firma farmaceutyczna na tym etapie?
Pewnie trzymaliby ten fakt w tajemnicy,
dopóki nie zamieniliby leku prototypowego
w aktywną substancję farmaceutyczną.
Postąpiliśmy na odwrót.
Opublikowaliśmy artykuł,
który opisał odkrycie
w najwcześniejszym, prototypowym etapie.
Daliśmy światu nazwę chemiczną tej molekuły,
zwykle utajnioną w naszej dziedzinie.
Wyjaśniliśmy dokładnie, jak ją otrzymać.
Podaliśmy nasz adres e-mailowy,
sugerując, że jeśli napiszą do nas,
wyślemy im darmową molekułę.
W zasadzie próbowaliśmy stworzyć
jak największą konkurencję dla naszego laboratorium.
I niestety udało się.
(Śmiech)
Odkąd podzieliliśmy się tą molekułą,
w grudniu zeszłego roku,
z 40 laboratoriami w USA
i ponad 30 w Europie,
wiele firm farmaceutycznych
próbuje swoich sił
by zaatakować ten rzadki nowotwór,
który, na szczęście,
jest chętnie badany w tym przemyśle.
Nauka powracająca ze wszystkich laboratoriów,
o użyciu tej molekuły,
dała nam pojęcie,
do którego sami moglibyśmy nie dojść.
Komórki białaczkowe leczone tym związkiem
zamieniają się w zwykle białe krwinki.
Myszy ze szpiczakiem mnogim,
nieuleczalnym nowotworem szpiku kości,
dramatycznie reagują
na to leczenie.
Może wiecie, że tłuszcz ma pamięć.
Z przyjemnością to zademonstruję.
W istocie, ta molekuła nie pozwala,
aby ten adipocyt, ta komórka tłuszczowa,
pamiętała jak utuczyć myszy
na diecie wysokotłuszczowej,
popularnej w moim rodzinnym Chicago,
gdzie otłuszczona wątroba nie chce się rozwijać,
co jest poważnym problemem medycznym.
Badanie to nauczyło nas,
tak w laboratorium, jak i w instytucie,
a nawet w całej Harvardzkiej Szkole Medycznej,
że środowisko akademickie ma wyjątkowe środki
do odkrywania leków,
że nasze centrum,
gdzie przebadano więcej molekuł rakowych
niż gdzie indziej,,
nie wyprodukowało własnego.
Z tych wszystkich powodów sądzimy,
że centra akademickie mają wielką szansę,
by wziąć udział w najwcześniejszej,
konceptualnie skomplikowanej i twórczej dziedzinie
odkrywania leków prototypowych.
Co dalej?
Mamy molekułę, ale nie jest to jeszcze tabletka.
Nie jest dostępna doustnie.
Musimy to naprawić, aby dać ją naszym pacjentom.
I wszyscy w laboratiorium,
zwłaszcza po spotkaniu pacjentów
czują się zobowiązani
by przedstawić aktywny lek, bazujący na tej molekule.
Muszę powiedzieć,
że przyda nam się wasza pomoc i spostrzeżenia,
wasz udział.
W przeciwieństwie do firmy farmaceutycznej,
nie mamy systemu dystrybucji cząsteczek.
Nie mamy sprzedawców ani dystrybutorów,
którzy powiedzieliby, jak ulokować lek na rynku.
Mamy elastyczność centrum naukowego,
pracy z ludźmi kompetentnymi, zmotywowanymi,
zapalonymi i, mam nadzieję, dofinansowanymi,
aby przenieść molekuły do kliniki,
zachowując jednocześnie możliwość
dzielenia się lekiem prototypowym z całym światem.
Molekuła niedługo opuści ławkę rezerwowych
i przejdzie do małej, młodej firmy,
Tensha Therapeutics.
Będzie to czwarta z molekuł
z naszej małej linii produkcyjnej przełomowych leków,
z których dwa: lek stosowany miejscowo
na chłoniaka skóry,
i substancja doustna stosowana przy szpiczaku mnogim,
nareszcie trafią do pacjentów
podczas badań klinicznych w czerwcu b.r.
Dla nas jest to ważny i ekscytujący kamień milowy.
Chcę zostawić was z dwiema myślami.
Pierwsza to:
prawdziwie niezwykła stroną tych badań
jest nie nauka, lecz strategia.
Był to dla nas eksperyment społeczny,
pokazujący, co się stanie,
jeśli jesteśmy otwarci i szczerzy
w najwcześniejszej fazie
odkrywczych badań chemicznych.
Ten ciąg liter i liczb,
symboli i nawiasów,
które można przekazać SMSem,
lub opublikować na Twitterze,
jest chemiczną nazwą naszego związku.
Właśnie takiej informacji
potrzebujemy od firm farmaceutycznych,
informacji o tym
jak te leki prototypowe mogą działać.
Ta informacja jest jednak zwykle tajemnicą.
Naszym prawdziwym celem
jest zastosowanie dwóch zasad,
które odniosły sukces w informatyce:
otwarte oprogramowanie i crowdsourcing,
aby szybko, odpowiedzialnie
przyspieszyć przekazanie terapii celowanej
pacjentom z nowotworem.
Wszyscy jesteście częścią tego modelu biznesowego.
Te badania są finansowane publicznie.
Finansowane przez fundacje.
W Bostonie nauczyłem się,
że ludzie zrobią wszystko dla raka.
Przejadą rowerem przez most, przejdą się nad rzeką.
(Śmiech)
Nigdy i nigdzie nie widziałem
tak szczególnego wsparcia
dla badań nowotworowych.
Chcę więc podziękować
za wasz udział, współpracę
i, co najważniejsze, za wiarę w nasze pomysły.
(Brawa)