I moved to Boston 10 years ago from Chicago,
with an interest in cancer and in chemistry.
You might know that chemistry is the science of making molecules
or, to my taste,
new drugs for cancer.
And you might also know that, for science and medicine,
Boston is a bit of a candy store.
You can't roll a stop sign in Cambridge without hitting a graduate student.
The bar is called the Miracle of Science.
The billboards say "Lab Space Available."
And it's fair to say that in these 10 years,
we've witnessed absolutely the start of a scientific revolution --
that of genome medicine.
We know more about the patients that enter our clinic now
than ever before.
And we're able, finally, to answer the question
that's been so pressing for so many years:
Why do I have cancer?
This information is also pretty staggering.
You might know that, so far, in just the dawn of this revolution,
we know that there are perhaps 40,000 unique mutations
affecting more than 10,000 genes,
and that there are 500 of these genes that are bona-fide drivers,
causes of cancer.
Yet comparatively,
we have about a dozen targeted medications.
And this inadequacy of cancer medicine
really hit home when my father was diagnosed with pancreatic cancer.
We didn't fly him to Boston.
We didn't sequence his genome.
It's been known for decades what causes this malignancy.
It's three proteins: ras, myc, p53.
This is old information we've known since about the 80s,
yet there's no medicine I can prescribe
to a patient with this or any of the numerous solid tumors
caused by these three ...
Horsemen of the Apocalypse that is cancer.
There's no ras, no myc, no p53 drug.
And you might fairly ask: Why is that?
And the very unsatisfying yet scientific answer is:
it's too hard.
That for whatever reason,
these three proteins have entered a space, in the language of our field,
that's called the undruggable genome --
which is like calling a computer unsurfable
or the Moon unwalkable.
It's a horrible term of trade.
But what it means
is that we've failed to identify a greasy pocket in these proteins,
into which we, like molecular locksmiths,
can fashion an active, small, organic molecule or drug substance.
Now, as I was training in clinical medicine
and hematology and oncology and stem-cell transplantation,
what we had instead,
cascading through the regulatory network at the FDA,
were these substances:
arsenic,
thalidomide,
and this chemical derivative of nitrogen mustard gas.
And this is the 21st century.
And so, I guess you'd say,
dissatisfied with the performance and quality of these medicines,
I went back to school, in chemistry,
with the idea that perhaps by learning the trade of discovery chemistry
and approaching it in the context of this brave new world
of the open source,
the crowd source,
the collaborative network that we have access to within academia,
that we might more quickly bring powerful and targeted therapies
to our patients.
And so, please consider this a work in progress,
but I'd like to tell you today a story
about a very rare cancer called midline carcinoma,
about the undruggable protein target that causes this cancer,
called BRD4,
and about a molecule developed at my lab at Dana-Farber Cancer Institute,
called JQ1,
which we affectionately named for Jun Qi,
the chemist that made this molecule.
Now, BRD4 is an interesting protein.
You might ask: with all the things cancer's trying to do to kill our patient,
how does it remember it's cancer?
When it winds up its genome,
divides into two cells and unwinds again,
why does it not turn into an eye, into a liver,
as it has all the genes necessary to do this?
It remembers that it's cancer.
And the reason is that cancer, like every cell in the body,
places little molecular bookmarks,
little Post-it notes,
that remind the cell, "I'm cancer; I should keep growing."
And those Post-it notes involve this and other proteins of its class --
so-called bromodomains.
So we developed an idea, a rationale,
that perhaps if we made a molecule
that prevented the Post-it note from sticking
by entering into the little pocket
at the base of this spinning protein,
then maybe we could convince cancer cells,
certainly those addicted to this BRD4 protein,
that they're not cancer.
And so we started to work on this problem.
We developed libraries of compounds
and eventually arrived at this and similar substances
called JQ1.
Now, not being a drug company,
we could do certain things, we had certain flexibilities,
that I respect that a pharmaceutical industry doesn't have.
We just started mailing it to our friends.
I have a small lab.
We thought we'd just send it to people and see how the molecule behaves.
We sent it to Oxford, England,
where a group of talented crystallographers provided this picture,
which helped us understand exactly how this molecule is so potent
for this protein target.
It's what we call a perfect fit of shape complementarity,
or hand in glove.
Now, this is a very rare cancer,
this BRD4-addicted cancer.
And so we worked with samples of material
that were collected by young pathologists at Brigham and Women's Hospital.
And as we treated these cells with this molecule,
we observed something really striking.
The cancer cells --
small, round and rapidly dividing,
grew these arms and extensions.
They were changing shape.
In effect,
the cancer cell was forgetting it was cancer
and becoming a normal cell.
This got us very excited.
The next step would be to put this molecule into mice.
The only problem was there's no mouse model of this rare cancer.
And so at the time we were doing this research,
I was caring for a 29-year-old firefighter from Connecticut
who was very much at the end of life
with this incurable cancer.
This BRD4-addicted cancer was growing throughout his left lung.
And he had a chest tube in that was draining little bits of debris.
And every nursing shift, we would throw this material out.
And so we approached this patient
and asked if he would collaborate with us.
Could we take this precious and rare cancerous material
from this chest tube
and drive it across town and put it into mice
and try to do a clinical trial at a stage that with a prototype drug,
well, that would be, of course, impossible
and, rightly, illegal to do in humans.
And he obliged us.
At the Lurie Family Center for Animal Imaging,
our colleague, Andrew Kung, grew this cancer successfully in mice
without ever touching plastic.
And you can see this PET scan of a mouse -- what we call a pet PET.
The cancer is growing
as this red, huge mass in the hind limb of this animal.
And as we treat it with our compound,
this addiction to sugar,
this rapid growth, faded.
And on the animal on the right,
you see that the cancer was responding.
We've completed, now, clinical trials
in four mouse models of this disease.
And every time, we see the same thing.
The mice with this cancer that get the drug live,
and the ones that don't rapidly perish.
So we started to wonder,
what would a drug company do at this point?
Well, they probably would keep this a secret
until they turn the prototype drug
into an active pharmaceutical substance.
So we did just the opposite.
We published a paper that described this finding
at the earliest prototype stage.
We gave the world the chemical identity of this molecule,
typically a secret in our discipline.
We told people exactly how to make it.
We gave them our email address,
suggesting that if they write us,
we'll send them a free molecule.
(Laughter)
We basically tried to create the most competitive environment
for our lab as possible.
And this was, unfortunately, successful.
(Laughter)
Because now, we've shared this molecule,
just since December of last year,
with 40 laboratories in the United States
and 30 more in Europe --
many of them pharmaceutical companies,
seeking now to enter this space,
to target this rare cancer that, thankfully right now,
is quite desirable to study in that industry.
But the science that's coming back from all of these laboratories
about the use of this molecule
has provided us insights we might not have had on our own.
Leukemia cells treated with this compound
turn into normal white blood cells.
Mice with multiple myeloma,
an incurable malignancy of the bone marrow,
respond dramatically
to the treatment with this drug.
You might know that fat has memory.
I'll nicely demonstrate that for you.
(Laughter)
In fact, this molecule
prevents this adipocyte, this fat stem cell,
from remembering how to make fat,
such that mice on a high-fat diet,
like the folks in my hometown of Chicago --
(Laughter)
fail to develop fatty liver,
which is a major medical problem.
What this research taught us --
not just my lab, but our institute,
and Harvard Medical School more generally --
is that we have unique resources in academia
for drug discovery;
that our center, which has tested perhaps more cancer molecules
in a scientific way
than any other,
never made one of its own.
For all the reasons you see listed here,
we think there's a great opportunity for academic centers
to participate in this earliest, conceptually tricky
and creative discipline
of prototype drug discovery.
So what next?
We have this molecule, but it's not a pill yet.
It's not orally bioavailable.
We need to fix it so we can deliver it to our patients.
And everyone in the lab,
especially following the interaction with these patients,
feels quite compelled to deliver a drug substance
based on this molecule.
It's here where I'd say
that we could use your help and your insights,
your collaborative participation.
Unlike a drug company, we don't have a pipeline
that we can deposit these molecules into.
We don't have a team of salespeople and marketeers
to tell us how to position this drug against the other.
What we do have is the flexibility of an academic center
to work with competent, motivated,
enthusiastic, hopefully well-funded people
to carry these molecules forward into the clinic
while preserving our ability to share the prototype drug worldwide.
This molecule will soon leave our benches
and go into a small start-up company called Tensha Therapeutics.
And, really, this is the fourth of these molecules
to kind of "graduate" from our little pipeline
of drug discovery,
two of which -- a topical drug for lymphoma of the skin
and an oral substance for the treatment of multiple myeloma --
will actually come to the bedside for the first clinical trial
in July of this year -- for us, a major and exciting milestone.
I want to leave you with just two ideas.
The first is: if anything is unique about this research,
it's less the science than the strategy.
This, for us, was a social experiment --
an experiment in "What would happen if we were as open and honest
at the earliest phase of discovery chemistry research
as we could be?"
This string of letters and numbers
and symbols and parentheses
that can be texted, I suppose,
or Twittered worldwide,
is the chemical identity of our pro compound.
It's the information that we most need from pharmaceutical companies,
the information on how these early prototype drugs might work.
Yet this information is largely a secret.
And so we seek, really, to download
from the amazing successes of the computer-science industry,
two principles -- that of open source and that of crowdsourcing --
to quickly, responsibly accelerate the delivery of targeted therapeutics
to patients with cancer.
Now, the business model involves all of you.
This research is funded by the public.
It's funded by foundations.
And one thing I've learned in Boston
is that you people will do anything for cancer, and I love that.
You bike across the state, you walk up and down the river.
(Laughter)
I've never seen, really, anywhere,
this unique support for cancer research.
And so I want to thank you
for your participation, your collaboration
and most of all,
for your confidence in our ideas.
(Applause)
انتقلتُ من شيكاغو إلى بوسطن منذ عشر سنوات
حاملاً اهتماماً بمرض السرطان والكيمياء.
لعلكم تعلمون أن الكيمياء هو علمُ بناء الجزيئات -
أو - كما أفضله - صناعة عقاقير جديدة لعلاج السرطان.
ولعلكم تعلمون أيضاً أنهُ، فيما يتعلق بالعلم والطب،
فإن بوسطن أشبه بمتجر حلوى.
لا يمكنك قطعُ إشارة مرور في كامبردج
دونَ أن تصطدم بطالبِ دراساتٍ عليا.
الحانةٌ تُسمّى "معجزة العلم"
اللوحاتُ الإعلانية تقول "مساحةُ مختبرٍ متوفرة للإيجار"
ومن الجائز أن نقول أنه خلال هذه السنوات العشر،
شهدنا بلا شكٍ بوادر
ثورةٍ علميةٍ - هي ثورةُ طب الجينيوم
فنحنُ نعرف اليوم عن المرضى الذين يأتون عيادتنا الآن
أكثرَ مما كنا نعرفه سابقاً.
ها نحنُ قادرون، أخيراً، على إجابة السؤال
الذي ظل يلح بشدةٍ لسنواتٍ عديدة:
لماذا نصابُ بالسرطان ؟
وهذه المعلومة مذهلةٌ جداً.
لعلكم تعلمون أنه،
حتى الآن وخلال فجرِ هذه الثورةِ فقط،
فإننا نعلم أن هناك ربما ٤٠,٠٠٠ عملية تحول مختلفة
تؤثر على أكثر من ١٠,٠٠٠ جِينة،
وأن هناك ٥٠٠ من تلك الجينات
هي مسبِباتٌ مُثبتَة
لمرض السرطان.
لكنْ مقارنةً بذلك،
ليس لدينا سوى درزينةٍ من الأدوية الموجهَة.
وهذا القصور في طب السرطان
طالَ منزلنا حقاً عندما تم تشخيص والدي
بسرطان البنكرياس.
لم نسافر بهِ إلى بوسطن.
لم نحدد سلسلة الجينوم الخاص به.
فمعروفٌ منذ عقود
ما سبب هذا المرض الخبيث.
إنها ثلاثة بروتينات -
Ras و MIC و P53.
نعرفُ هذه المعلومة القديمة منذ الثمانينات،
غير أنه ما من علاجٍ يمكنني توصيفه
لمصابٍ بهذا المرض
أو أيٍ من الأورام الخبيثة العديدة
التي يسببها فرسان سفر الرؤيا الثلاثة هؤلاء
الرؤيا المريعة، ألا وهي السرطان.
ما من عقارٍ لبروتين Ras ، ولا لـ MIC ، ولا لـ P53 .
ويحق لكم السؤال ربما: لماذا ؟
والإجابة غيرُ المقنِعة، رغم علميتها، هي
ذلك صعبٌ جداً.
مهما تكن الأسباب،
فقد دخلت هذه البروتينات الثلاثة مجالاً في لغة حقلنا
يُسمى بالجينوم المستحيلِ علاجه -
كأن تصفَ حاسباً آلياً بالمستحيل تصفحه
أوقمراً بالمستحيل السير عليه.
إنه مصطلحٌ مخيفٌ للمهنة.
لكن ما يعنيه
أننا فشلنا في التعرف إلى جيبٍ دهنيٍ في هذه البروتينات،
حيث يمكننا، كما لو كنا صانعي أقفال جزيئية،
صياغةَ جزئٍ عضوي صغيرٍ وفعال
أومادةَ عقار.
الآن عندما كنتُ أتدرب في الطب الإكلينيكي
وعلم الدم وعلم الأورام
وزراعة الخلايا الجذعية،
ما كان بين أيدينا بدلاً من ذلك،
واصلاً إلينا عبر الشبكة التنظيمية لإدارة الأدوية والعقاقير،
هو تلك المواد -
زرنيخ، ثاليدومايد
وهذا المشتق الكيميائي
من نيتروجين غاز الخردل.
هذا ونحنُ في القرن الواحد والعشرين.
ولذا، كما يمكنكم القول، لا أحد مقتنع
بمستوى الأداء والجودة لهذه الأدوية،
عدتُ لقسم الكيمياء في الجامعة
حاملاً فكرةَ أنه
لعلنا عبر تعلم تجارة اكتشافات الكيمياء
ومقاربتها في سياق هذا العالم الجديد الشجاع
للشبكةِ التعاونية مفتوحة المصدر،
جماعية المصدر،
التي نملكُ حق الوصول إليها داخل الأكاديمية،
لعلنا نستطيع بشكلٍ أسرع
جلبَ علاجات موجهَةٍ فعالة
لمرضانا.
لذا أرجو أن تعتبروه عملاً في طورِ الإنجاز،
غير أني أود أن أسرد عليكم قصةً اليوم
عن سرطانٍ نادرٍ جداً
يُدعى midline carcinmoa،
عن البروتين المستهدَف،
البروتين المستهدَفِ مستحيلِ العلاج الذي يسبب هذا السرطان،
المسمى BRD4،
وعن جزئٍ
مطورٍ في مختبري في معهد دانا فاربر للسرطان،
يُسمى JQ1٫ الذي آطلقناه بحبٍ تيمناً بـ "جن تشي"
الكيميائي الذي صنع هذا الجزئ.
إن BRD4 بروتين مثير للاهتمام.
لعلكم تسألون أنفسكم، مع كل ما يبذله السرطان محاولاً قتل مرضانا،
كيف يتذكر أنه سرطان ؟
عندما ينفصل عن الجينوم،
منشطراُ إلى خليتين ثم منفصلاً مرةً أخرى،
لماذا لا يصبح عيناً، كبداً،
إذ تحتوي جميعها على الجينات الضرورية لتصبح كذلك ؟
يظل يتذكر أنه سرطان.
وسبب ذلك أن السرطان، مثل أي خليةٍ في الجسم،
يترك علاماتٍ جزيئيةٍ صغيرة،
قصاصاتٍ لاصقة صغيرة،
تُذكّر الخلية: "أنا سرطان، علي أن أواصل النمو".
وهذه القصاصات اللاصقة
تتضمنُ هذا إلى جانب بروتيناتٍ أخرى من ذات الفئة -
المدعوة بالبرومودومينات.
وعليه طورنا فكرةً، منطقية،
أنه، ربما، لو صنعنا جزيئاً
يمنع القصاصات اللاصقة من الالتصاق
عبر الدخول إلى الجيب الصغير
في قاعدة هذا البروتين الحائك،
عندها ربما نتمكن من إقناع الخلايا السرطانية،
تلك المدمنةِ على بروتين الـ BRD4 بلا شك،
أنها ليست سرطانية.
وهكذا بدأنا بالعمل على هذه المشكلة.
طورنا مجلداتٍ من المركّبات
وأخيراً توصلنا إلى هذا إلى جانب عناصر شبيهة
تسمى JQ1.
ولأننا لسنا شركة أدوية،
يمكننا القيام بأمورٍ معينة، ونتمتع بمرونة معينة،
لا تتمتع بها مصانع الأدوية المختصة.
بدأنا للتو بإرساله إلى أصدقائنا.
أملك معملاً صغيراً.
فكرنا بإرساله إلى الآخرين فقط ونرى كيف يتصرف الجزئ.
كما أرسلناه إلى أوكسفورد في إنجلترا
حيث زودنا علماء بلوريات بهذه الصورة
التي ساعدتنا تماماً على فهم
كيف لهذا الجزئ أن يكون فعالاً جداً على البروتين المستهدَف.
هذا ما نسميه الملائمة التامة
للتكامل الشكلي، أوملائمة اليد للقفاز.
هذا سرطان نادرٌ جداً،
سرطان مدمنٌ على الـ BRD4٬
لهذا عملنا على عيناتٍ من مواد
تم جمعها من قبل أخصائيين في مستشفى بريغهام للنساء.
وخلال معالجتنا لهذه الخلايا بهذا الجزئ،
لاحظنا أمراُ مدهشاً جداً.
أن الخلايا السرطانية،
الصغيرة، المستديرة، المنشطرة بسرعة،
تنبتُ لها أذرع وامتدادات.
كانت تبدل شكلها.
ونتيجةً لذلك، فإن الخلية السرطانية
بدأت تنسى كونها سرطانية
وتتحول إلى خلية عادية.
ذلك أثار فينا الحماس.
الخطوة التالية تمثلت في وضع هذا الجزئ في الفئران.
المشكلة الوحيدة أنه ما من فأرٍ نموذجي لهذا السرطان النادر.
لذا بينما كنا نجري هذا البحث،
كنت أرعى رجل إطفاء عمره ٢٩ عاماً من كنكتيكت
كان يدنو من نهاية حياته
بسبب هذا السرطان العضال.
هذا السرطان المشبع بـ BRD4
كان ينتشر في رئته اليسرى،
وكان أنبوب صدري يفرغ رئته من رواسب صغيرة
وفي كل دورية للممرضين
كنا نرمي بهذه المادة.
لذا خاطبنا هذا المريض
وطلبنا منه التعاون معنا.
أيمكننا نقل هذه المواد السرطانية الثمينة والنادرة جداً
من الأنبوب الصدري
ونقلها عبر المدينة لنضعها في الفئران
ونجري تجربةً إكلينيكية
ونعالجها بنموذج عقار؟
حسناُ هذا سيكون مستحيلاُ ومحظوراُ، بحقٍ، لنمارسه على الإنسان.
وألزمنا بذلك وتعهدنا له.
وفي مركز لوري الأسري لتصوير الحيوانات،
قام زميلي، آندرو كنغ، بزراعة هذا السرطان بنجاحٍ في الفئران
من غير لمس البلاستك.
ويمكنك رؤية هذا التصوير المقطعي للفأر - ما ندعوه بتصوير الحيوان.
السرطان ينتشر
مشكلاً هذه الكتلة الكبيرة الحمراء في القدم الخلفية لهذا الحيوان.
وعند معالجتنا له بهذا المركب،
فإن هذا الإدمان على السكر،
هذا الانتشار المتسارع، تلاشى.
وفي الحيوان إلى اليمين،
ترون أن السرطان أخذ يستجيب
لقد أكملنا الآن تجارب إكلينيكية
على أربعة فئران نموذجية لهذا المرض.
وفي كل مرةٍ نرى النتيجة ذاتها.
الفئران المصابة بهذا السرطان تعيش حين تتلقى العقار
أما التي لا تتلقاه تهلك سريعاً.
وهكذا صرنا نتسائل،
ماذا كانت شركة دواءٍ لتفعل عند هذه المرحلة ؟
لعلهم كانوا سيبقون الأمر سراً
حتى يقوموا بتحويل نموذج عقار
إلى مادةٍ دوائيةٍ فعالة.
لذا قمنا بعكس ذلك تماماً.
نشرنا بحثاً
يصفُ هذا الاكتشاف
في مراحل النموذج الأولى.
منحنا العالم الهوية الكيميائية لهذا الجزئ،
ما يُعتبرُ سراً في عرفنا.
أخبرنا الناسَ كيف يمكنهم تركيبه بدقة.
زودناهم بعناويننا الإلكترونية،
مقترحين عليهم أن يكتبوا إلينا
لنرسل لهم جزيئاً مجانياً.
حاولنا من الأساس خلقَ
أشد البيئات تنافسية لمختبرنا قدر الإمكان.
مما كان، للأسف، ناجحاً.
(ضحك)
لأننا حين تقاسمنا هذا الجزئ الآن،
منذ ديسمبر في العام الماضي فقط،
مع ٤٠ مختبراً في الولايات المتحدة
و٣٠ غيرهم في أوروبا -
الكثير منهم شركات دوائية
تسعى لدخول هذا المجال،
لاستهداف هذا السرطان النادر
والذي، حمداً لله الآن،
الذي أصبحت دراسته مرغوبةً جداً في هذه الصناعة
لكن المعرفة التي عادت إلينا من جميع هذه المختبرات
حول استخدام هذا الجزئ
منحتنا البصيرة
التي ما كنا لنبلغها بنفسنا ربما.
خلايا سرطان الدم التي تمت معالجتها بهذا المركب
تحولت إلى كريات دم بيضاء عادية.
الفئران المصابة بالورم النقي المتعدد،
خبيثٌ عضال يصيب نخاع العظم،
استجابت بشكلٍ كبير
للعلاج بهذا العقار.
لعلكم تعلمون أن للدهون ذاكرة.
يسعدني توضيح هذا لكم،
وفي الواقع، فإن هذا الجزئ
يمنع هذه الخلية الشحمية، هذه الخلية الجذعية الدهنية،
من تذكر كيفية صنع الدهون
بحيث أن الفئران التي تتناول أغذية مشبعة بالدهون،
مثل الناس في مدينتي شيكاغو،
لا يمكن لكبدها أن تصبح دهنية،
مما يمثل معضلةً طبية كبرى.
ما علمنا إياه هذا البحث -
ليس مختبري فقطـ بل معهدنا أيضاً،
وجامعة هارفرد الطبية بشكلٍ عام -
أن لدينا مصادر مميزة في الأكاديمية
لاكتشاف العقاقير -
أن مركزنا
الذي قام باختبار جزيئات سرطانية بطرقٍ علمية أكثر
من أي مركزٍ آخر،
لا يملك جزيئاتٍ تخصه وحده.
ولكل هذه الأسباب المدرجة هنا،
نعتقد أن ثمة فرصة عظيمة للمراكز الأكاديمية
للمشاركة في هذا المجال الإبداعي، المحيّر نظرياً،
والمبكر
لاكتشاف نماذج عقاقير.
ما التالي إذن ؟
لدينا هذا الجزئ، لكنه ليس على هيئة أقراص دواء بعد
ليس متاحاً للتناول عن طريق الفم
علينا تعديله، لنتمكن من إيصاله إلى مرضانا.
وجميع من في المختبر،
خاصةً بعد التواصل مع هؤلاء المرضى،
يشعرون بالحاجة
للوصول إلى مادة عقارية بناءً على هذا الجزئ.
هنا ينبغي علي القول
أن بإمكاننا الاستفادة من عونكم وبصيرتكم،
مساهمتكم التعاونية.
على العكس من شركات الأدوية،
لا نملك خط أنابيبٍ نودعُ فيه هذه الجزيئات.
ليس لدينا فريق مندوبي مبيعات ومسوقين
يعلموننا كيف نسوق هذا العقار مقابل عقارٍ آخر.
ما نملكه هو مرونة المركز الأكاديمي
للعمل مع أناسٍ مؤهلةٍ، مندفعةٍ
متحمسةٍ، ممولة جيداً كما نأمل
لتحمل هذه الجزيئات إلى العيادة
مع الحفاظ على قدرتنا
على مشاركة نموذج العقار عالمياً.
سيغادر هذا الجزئ مختبرنا قريباً
ويذهب إلى شركةٍ مبتدئةٍ صغيرة
تدعى "تينشا للأدوية"
وهو حقاً الرابع من هذه الجزيئات
الذي يتخرج من خط الأنابيب الصغير لاكتشفاتنا العقارية،
اثنان منهما - عقاقير موضعية
لسرطان الغدد اللمفاوية ،
مادة فموية لعلاج الورم النقي المتعدد -
سيصلُ واقعاُ إلى مريض حقيقي
لإجراء أول تجربة إكلينية في يوليو من هذا العام.
بالنسبة لنا، إنه حدثٌ عظيم ومثير.
أود أن أترككم مع فكرتين فقط.
الأولى
أنه إذا كان هناك أمر مميز حول هذا البحث،
فهو يتعلق بالتخطيط أكثر من تعلقه بالعلم -
هذه كانت تجربةً اجتماعية بالنسبة لنا،
تجربةً حول ما قد يحدث
لو كنا منفتحين وصادقين
في المرحلة الأولى من البحث الكيميائي الاستكشافي
قدر الإمكان.
هذه السلسلة من الحروف والأرقام
والرموز والأقواس
التي يمكن إرسالها نصياً، كما أفترض،
أونشرها في تويتر حول العالم،
هي الهوية الكيميائية لتركيبنا النموذج.
إنها المعلومة التي نحن بحاجة ماسة إليها
من الشركات الدوائية،
المعلومة
حول كيفية عمل نماذج العقاقير هذه.
غير أن هذه المعلومة سرية جداً.
لذا نحن نسعى حقاً
لنحمّلَ من النجاح المذهل
لصناعة علم الحاسب الآلي، قاعدتين:
قاعدة المصدر المفتوح وقاعدة المصدر الجماعي
لنتمكن بسرعةٍ ومسؤولية
من تسريع إيصال الأدوية الموجهة
للمصابين بالسرطان.
المشروع يشملكم جميعاً.
هذا البحث تموله العامة.
تموله مؤسسات.
وأمرٌ تعلمته في بوسطن
أنكم ستقومون بأي شئٍ لعلاج السرطان - وأنا أحب ذلك.
تقطعون الولاية بدراجة. تعبرون النهر
(ضحك)
لم آشهد حقاً في أي مكانٍ آخر
هذا الدعم الفريد
لأبحاث السرطان.
لذا أود أن أشكركم
على مشاركتكم، تعاونكم
والأهم من ذلك على ثقتكم بأفكارنا.
(تصفيق)
Преместих се в Бостън, преди 10 години, от Чикаго,
с интерес към раковите заболявания и химията.
Може би знаете, че химията е наука за правене на молекули --
или в случая с мен, за нови лекарства срещу рак.
И може би също така знаете, че за науката и медицината,
Бостън е нещо като магазин за бонбони.
Вие не можете да преминете през стоп знак в Кеймбридж
без да ударите завършил студент.
Барът се нарича "Чудото на науката."
Билбордовете казват "Място за лаборатория в наличност."
И е справедливо да се каже, че през тези 10 години,
сме свидетели на абсолютното начало
на научната революция -- тази на геномната медицина.
Ние знаем повече за пациентите, които влизат в нашата клиника
сега повече от всякога.
И сме в състояние, най-сетне, да отговорим на въпроса,
който бе толкова належащ за толкова много години:
защо имам рак?
Тази информация също е доста потресаваща.
Може би знаете,
че досега в зората на тази революция,
ние знаем, че може би има 40 000 уникални мутации
засягащи повече от 10 000 гени,
и че 500 от тези гени
са автентични причинители,
причини за рака.
Но в сравнение,
имаме около дузина насочени лекарства.
И тази неадекватност на раковата медицина
наистина ме порази, когато баща ми беше диагностициран
с рак на панкреаса.
Не успяхме да го качим на полет за Бостън.
Не разчетохме последователността на генома му.
Известно бе в продължение на десетилетия
какво причинява това злокачествено заболяване.
Това са три протеини --
Ras, MIC и P53.
Това е стара информация, известна от 80-те години,
въпреки това все още няма лекарство, което да предпиша
на пациент с този
или някой друг от многобройните солидни тумори
причинени от тези три конници
на апокалипсиса, който е рака.
Няма Ras, няма MIC, нито P53 лекарство.
И може справедливо да запитате: защо е така?
И много незадоволителния, но научен отговор
е, че това е твърде трудно.
Така че по някаква причина,
тези три протеини навлязоха в езика на нашата област
наречен нелечимия геном --
което е като да наречете компютър неуправляем
или Луната непроходима.
Това е ужасна част на реалността.
Но това което означава е,
че ние не успяваме да идентифицираме мазен джоб в тези протеини,
в който ние, като молекулярни ключари,
може да измоделираме активна, малка, органична молекула
или лекарствено вещество.
Сега като бях обучен в клиничната медицина
и хематология и онкология
и трансплантация на стволови клетки,
това, което ние имахме вместо това,
каскадиращи през регулаторната мрежа на "Федералната администрация по лекарствата,"
бяха тези вещества --
арсен, талидомид
и този химически дериват
на синапен азотен газ
И това е 21-ви век.
И така, предполагам, бихте казали, недоволен
от изпълнението и качеството на тези лекарства,
се върнах обратно в училище в областта на химията
с идеята,
че може би изучавайки откривателната химия
и подхождайки в контекста на този смел нов свят
на отворения код,
използвайки хората като източник,
мрежата на сътрудничество, до която имаме достъп в рамките на академичната общност,
че можем по-бързо
да доведем мощни и целенасочени терапии
при нашите пациенти.
И така, моля, имайте предвид, че това е незавършена работа,
но днес бих искал да ви разкажа една история
за много рядък рак,
наречен медиална карцинома,
за протеиновата цел,
нелечимия целеви протеин, който причинява този вид рак,
наречен BRD4,
и за една молекула
разработена в лабораторията ми в Раковия Институт Дана Фарбър
наречена JQ1, която галено нарекохме Джун Чи,
химика, който направи тази молекула.
Сега BRD4 е интересен протеин.
Може да се запитате, с всички неща, които рака се опитва да направи, за да убие нашия пациент,
как помни, че е рак?
Когато навие генома си,
раздели се на две клетки и отново се развие,
защо не се превръща в око, в черен дроб,
тъй като има всички гени, които са необходими, за да направи това?
Помни, че е рак.
И причината е, че ракът, както и всяка клетка в тялото,
поставя малки молекулни отметки,
малки лепящи се листчета,
които напомнят на клетката "Аз съм рак, трябва да продължавам да раста."
И тези лепящи се листчета
включват този и други протеини от своя клас --
така наречените бромодомейни.
Затова разработихме идея, обосновка,
че може би, ако направим молекула,
която да попречи на лепящата се бележка да залепне,
влизайки в малкия джоб
в основата на този въртящ се протеин,
тогава може би бихме могли да убедим раковите клетки,
със сигурност тези пристрастени към този протеин BRD4,
че те не са рак.
Така че ние започнахме да работим върху този проблем.
Ние разработихме библиотеки от съединения
и в крайна сметка достигнахме до това и други подобни вещества,
наречени JQ1.
Понеже не сме фармацевтична компания,
можехме да направим някои неща, имахме известна гъвкавост,
които предполагам, че фармацевтичната индустрия не може да направи.
Ние току-що започнахме да ги пращаме на нашите приятели.
Имам малка лаборатория.
Мислехме, че просто щяхме да я изпратим на хората и да видим как се държи молекулата.
И ние я изпратихме в Оксфорд, Англия
където група от талантливи кристалографи предоставиха тази снимка,
което ни помогна да разберем
как точно тази молекула е толкова притегателна цел за този протеин.
Това е което ние наричаме перфектно напасване
на допълващи се форми, като ръка в ръкавица.
Сега това е много рядък рак,
този пристрастен към BRD4 рак.
И така работихме с образци от материал,
които са били събрани от младите патолози в болницата за жени, Бригам.
И като обработихме тези клетки с тази молекула,
ние видяхме нещо наистина поразително.
Раковите клетки,
малки, кръгли и бързо делящи се,
израстваха тези ръце и изразстъци.
Те си променяха формата.
В действителност, раковата клетка
забравяше, че е рак
и ставаше една нормална клетка.
Това ни развълнува много.
Следващата стъпка беше да се постави тази молекула в мишки.
Единственият проблем бе, че нямаше миши модел на този рядък рак.
И така по времето, когато правихме това изследване,
аз се грижех за 29-годишен пожарникар от Кънектикът,
който беше близо до края на живота си
с този нелечим рак.
Този рак, пристрастен към BRD4,
растеше през левия му бял дроб,
и той имаше тръбичка в гърдите за източване на малки частици отпадъци.
И при всяка медицинска смяна
изхвърляхме този материал.
И така ние се обърнахме към този пациент
и го попитахме дали искаше да сътрудничи с нас.
Можехме ли да вземем този ценен и рядък раков материал
от гръдната му тръбичка
и да го закараме през града и го сложим в мишки,
и да се опитаме да направим клинични проби,
и да го лекуваме с прототипно лекарство?
Е, това би било невъзможно и, с право, незаконно да се направи с хора.
И той се съгласи.
В Семейния център Лури, за образна диагностика на животните,
моят колега, Андрю Кунг, разрасна този рак успешно в мишки
без изобщо да докосва пластмаса.
И можете да видите тази PET снимка на мишката -- това, което наричаме PET на домашен любимец. (игра на думи)
Ракът се разраства
като тази червена, огромна маса в задните крайници на това животно.
И докато го лекувахме с нашето съединение,
това пристрастяване към захарта,
този бърз растеж, отслабна.
И на животното в дясно,
ще видите, че ракът отговаряше.
Ние завършихме клиничните проучвания
в четири миши модели на тази болест.
И всеки път, ние виждаме едно и също нещо.
Мишки с този вид рак, които вземат лекарството остават живи,
а тези, които не го вземат, загиват бързо.
Така че започнахме да се чудим,
какво би направила фармацевтична компания в този момент?
Ами тя вероятно ще запази това в тайна
докато превърне прототипа на лекарството
в активно фармацевтично вещество.
И така ние направихме точно обратното.
Ние публикувахме статия,
която описа тази находка
в най-ранния първоначален етап.
Дадохме на света химичната идентичност на тази молекула,
която е обикновено тайна в нашата дисциплина.
Казахме на хората как точно да я направят.
Дадохме им нашия имейл адрес,
предлагайки, че ако ни напишат,
ще им изпратим молекулата безплатно.
Ние основно се опитахме да създадем
най-конкурентната възможна среда за лабораторията ни.
И това бе, за съжаление, успешно.
(Смях)
Защото сега, когато споделихме тази молекула,
само от декември миналата година,
с 40 лаборатории в САЩ
и още 30 в Европа --
много от фармацевтичните компании
се опитват сега да влязат в това пространство,
за да се прицелят в този рядък рак
който за щастие точно сега,
е доста желателен да се изучава в тази индустрия.
Но науката, която излиза от всички тези лаборатории
за използването на тази молекула,
ни даде прозрения,
които нямаше да може да постигнем самостоятелно.
Клетките на левкемията, третирани с това съединение,
се превръщат в нормални бели кръвни клетки.
Мишки с множествена миелома,
нелечимо злокачествено заболяване на костния мозък,
реагират драстично
на лечение с това лекарство.
Може би знаете, че мазнините имат памет.
Приятно ми е да бъда в състояние да ви покажа това.
И всъщност, тази молекула
предотвратява този адипоцит, тази стволова мастна клетка,
да си спомня как да се правят мазнини,
така че мишките на богата на мазнини диета,
като хората в родния ми град Чикаго,
не развиват чернодробна стеатоза,
който е голям медицински проблем.
Това изследване ни научи --
не само моята лаборатория, но нашия институт,
и Медицинския факултет на Харвард в по-общ план --
че имаме уникални ресурси в академичните среди
за откриване на лекарства --
че нашият център,
който е тествал може би повече ракови молекули по научен начин
от всеки друг;
никога не е създавал свое собствено лекарство.
Поради всички изброени причини, които виждате тук,
ние смятаме, че е страхотна възможност за академичните центрове
да участват в тази най-ранна, концептуално трудна
и творческа дисциплина
на прототипно откриване на лекарства.
Какво следва?
Ние имаме тази молекула, но тя все още не е хапче.
Не може да се приеме през устата.
Трябва да я нагодим, за да можем да я доставим на нашите пациенти.
И всички в лабораторията,
особено след общуване с тези пациенти,
се чувстваме доста подтиквани
да доставим лекарствено вещество базирано на тази молекула.
Тук е мястото, където трябва да кажа,
че бихме могли да използваме вашата помощ и вашите прозрения,
вашето сътрудничество и участие.
За разлика от фармацевтична компания,
ние нямаме пазарна линия, в която можем да внесем тези молекули.
Ние не разполагаме с екип на продавачи и рекламни агенти,
които могат да ни кажат как да позиционираме това лекарство срещу други.
Това, което имаме, е гъвкавостта на академичен център,
да работи с компетентни, мотивирани,
ентусиазирани, надяваме се добре финансирани хора
за отвеждане на тези молекули в клиниката,
като запазваме способността си
да споделим в световен мащаб този лекарствен прототип.
Тази молекула скоро ще напусне нашите стандове
и ще отиде в малка стартова фирма
наречена Тенша Терапютикс.
И това наистина е четвъртата от тези молекули,
която излиза от нашата малка поточна линия за откриване на лекарства,
две от които -- локално лекарство
за лимфома на кожата,
орално вещество за лечение на множествена миелома --
всъщност са близо до
първо клинично проучване през юли тази година.
За нас, голямо и вълнуващо събитие.
Искам да ви оставя само с две идеи.
Първата е --
ако нещо е уникално относно това изследване,
това в по-малка степен е науката отколкото стратегията --
това за нас бе социален експеримент,
експеримент, за това какво би се случило,
ако бяхме толкова открити и откровени
в най-ранната фаза на откриване при химически изследвания,
колкото можехме да бъдем.
Тази поредица от букви и цифри
и символи и скоби,
които могат да бъдат изпратени като текст, предполагам,
или по Twitter из цял свят,
е химичната идентичност на нашето завършено съединение.
Информацията е това, от което имаме най-голяма нужда
от фармацевтичните компании,
информацията
за това, как тези ранни прототипни лекарства могат да работят.
Но тази информация е до голяма степен тайна.
И така, ние се стремим наистина
да използваме от невероятните успехи
на компютърната индустрия два принципа:
тези на "отворения код" и на "използване ресурсите на множеството,"
за да ускорим бързо, отговорно
доставката на целева терапевтика
за пациенти с рак.
Но бизнес моделът включва всички вас.
Това изследване се финансира от обществеността.
Финансира се от фондации.
И нещо, което научих в Бостън
е, че вие бихте направили каквото и да е за рака -- и аз обичам това.
Карате велосипед през целия щат. Ходите нагоре и надолу по реката.
(Смях)
Никога не съм виждал, наистина никъде,
такава уникална подкрепа
за изследването на раковите заболявания.
И затова искам да ви благодаря
за вашето участие, вашето сътрудничество
и най-вече за доверието ви в нашите идеи.
(Ръкопляскания)
Vor 10 Jahren zog ich von Chicago nach Boston
mit Interesse an Krebs und an Chemie.
Chemie ist bekanntlich die Wissenschaft, Moleküle herzustellen –
oder, wenn's nach mir geht, neue Medikamente gegen Krebs.
Für Naturwissenschaften und Medizin
gilt Boston als ein kleines Schlaraffenland.
In Cambridge kann man kein Stoppschild missachten,
ohne einen Doktoranden zu überfahren.
Eine Bar heißt "Wunder der Wissenschaft".
Werbetafeln preisen "Laborplätze zu vermieten".
In den letzten 10 Jahren haben wir wirklich
den Start einer wissenschaftlichen Revolution erlebt –
der medizinischen Genomforschung.
Heute wissen wir mehr über Patienten
als jemals zuvor.
Eine lange drängende Frage
können wir nun beantworten:
Warum habe ich Krebs?
Die Flut der Informationen bringt einen auch ziemlich ins Schleudern.
Heute, lediglich am Beginn
dieser Revolution, schätzen wir,
dass es 40.000 verschiedene einzigartige Mutationen
auf mehr als 10.000 Genen gibt,
und dass 500 dieser Gene
mit großer Sicherheit
Krebsauslöser sind.
Verglichen damit gibt es ungefähr
nur etwa ein Dutzend spezifische Medikamente.
Dieses Missverhältnis in der Medizin
hat mich wirklich getroffen, als bei meinem Vater
Bauchspeicheldrüsenkrebs diagnostiziert wurde.
Wir brachten ihn nicht nach Boston.
Wir haben nicht sein Genom sequenziert.
Denn seit Jahrzehnten
sind die Auslöser bekannt –
drei Proteine:
Ras, MIC und P53.
Dies ist seit den 80ern bekannt,
doch gibt es keine Medikamente
für Patienten mit diesem
oder einem anderen der vielen soliden Tumoren,
ausgelöst von diesen drei apokalyptischen
Reitern, die für Krebs stehen.
Weder für Ras, noch für MIC, noch für P53 gibt es eine Kur.
Und es ist nur fair zu fragen: Warum ist das so?
Die unbefriedigende, aber wissenschaftliche Antwort ist:
es ist zu schwierig.
Denn aus irgendeinem Grunde haben diese drei Proteine
in unserem Fachbereich den Status eines
unbehandelbaren Genoms erhalten –
das ist, als nenne man einen PC nicht internetfähig,
oder den Mond unbegehbar.
Es ist ein schlimmer Fachausdruck.
Aber es bedeutet, dass es uns nicht gelingt,
einen Angriffspunkt bei diesen Proteinen zu finden,
für die wir genau passende
kleine, aktive, organische Moleküle
oder Medikamente entwerfen können.
Während meiner Ausbildung in klinischer Medizin,
Hämatologie, Onkologie,
und Stammzelltransplantation,
hatten wir statt dessen
durch die Regulation der FDA [US-Arzneimittelzulassungsbehörde]
nur Substanzen wie
Arsen, Thalidomid
und ein chemisches Derivat
von Senfgas.
Und wir sind hier im 21. Jahrhundert.
Sehr unzufrieden mit
Leistung und Qualität der Arzneimittel
ging ich zurück zum Chemie-Studium
mit dem Gedanken,
dass vielleicht chemische Forschung
im Lichte der schönen neuen Welt
des Open-Source,
des Crowd-Sourcing,
des kooperativen Netzwerks innerhalb der Forschung,
schneller zu effektiven
und zielgerichteten Therapien
für unsere Patienten führen könnte.
Derzeit ist es noch im Aufbau,
aber heute möchte ich eine Geschichte erzählen
über einen seltenen Tumor
namens Midline-Karzinom,
über das Zielprotein,
das unbehandelbare Zielprotein, das den Krebs auslöst,
namens BRD4,
und über ein Molekül, das in meinem Labor
am Dana Farber Krebsforschungsinstitut entwickelt wurde,
es heißt JQ1, liebevoll benannt nach dem Chemiker,
der es gebaut hat, Jun Qi.
BRD4 ist ein sehr interessantes Protein.
Man fragt sich, so aktiv wie der Krebs versucht uns umzubringen,
wie merkt er sich, dass er Krebs ist?
Bei den Vorgängen der Zellteilung
und Zelldifferenzierung,
warum wird er da kein Auge oder keine Leber,
wo doch alle nötigen Gene da wären?
Er weiß, er ist Krebs.
Tumore haben nämlich, wie alle Körperzellen,
kleine molekulare Lesezeichen,
oder auch Notizzettel,
die der Zelle sagen: "Ich bin Krebs. Ich muss weiter wachsen."
Diese Klebezettel erreichen
dieses Protein und andere seiner Klasse,
sogenannte Bromodomänen.
Also entwickelten wir eine Hypothese,
wir könnten ein Molekül herstellen,
das die Anheftung dieser Notizzettel
durch Blockade der Bindungstasche
an der Basis dieses Proteins verhindert.
So könnten wir Krebszellen,
zumindest die BRD4-abhängigen,
davon überzeugen, dass sie kein Krebs sind.
Wir machten uns also an die Arbeit.
Wir entwickelten Listen von Verbindungen
und stießen schließlich auf eine Substanz
names JQ1.
Da wir nicht der Arzneimittelindustrie angehören,
hatten wir gewisse Möglichkeiten und Freiheiten,
die die Industrie nicht hat.
Wir schickten es einfach an unsere Freunde.
Da ich nur ein kleines Labor habe,
sendeten wir es an Freunde, um Beobachtungen zu sammeln.
Wir schickten es auch nach Oxford, England,
wo eine Gruppe talentierter Kristallographen dieses Bild erstellte.
Es half uns, genau zu verstehen, warum
diese Molekül so gut zum Proteinziel passt.
So etwas nennen wir perfekte Formenergänzung,
oder "hand-in-glove".
Nun, der BRD4-abhängige Krebs ist
eine sehr seltene Krebsart.
Deswegen arbeiteten wir mit Probenmaterial, das junge Pathologen
am Brigham Women's Hospital gesammelt hatten.
Bei der Behandlung jener Zellen mit diesem Molekül
beobachteten wir etwas Auffälliges.
Den Krebszellen,
klein, rund und schnell-teilend,
wuchsen Arme und Erweiterungen.
Sie veränderten die Form.
Tatsächlich vergaßen sie,
dass sie Krebszellen waren
und wurden zu normalen Zellen.
Wir waren begeistert.
Der nächste Schritt wäre, das Molekül in einer Maus zu testen.
Jedoch gab es kein Mäuse-Tiermodell dieses seltenen Tumors.
Während dieser Forschungen kümmerte ich mich
um einen 29-jährigen Feuerwehrmann aus Connecticut,
der mit diesem unheilbaren Krebs
kurz vor dem Lebensende stand.
Der BRD4-abhängige Tumor
wucherte in seiner linken Lunge, und in seiner Brust
hatte er einen Schlauch, der Bruchstücke drainierte.
Zu jeder Arbeitsschicht
warfen wir dieses Material weg.
Wir fragten den Patienten,
ob er mit uns zusammenarbeiten wolle
und ob wir dieses seltene Tumormaterial
aus seinem Brustschlauch entnehmen dürften,
um es auf der anderen Seite der Stadt in Mäuse zu implantieren
und ein Experiment mit
einem neuartigen Medikament zu versuchen.
Bei Menschen wäre es unmöglich und natürlich illegal.
Er ließ uns gewähren.
Am Lurie Family Center für Tierbildgebung
züchtete mein Kollege, Andrew Kung, den Tumor erfolgreich in Mäusen an,
ohne externe Zellkultivierung.
Dies ist ein PET-Scan einer Maus - wir nennen es "pet PET".
Der Tumor wächst als diese riesige, rote Masse
in der hinteren Extremität dieses Tiers.
Wenn wir es mit unserem Molekül behandeln,
dann verschwindet diese Sucht nach Zucker,
das schnelle Wachstum.
Und beim Tier rechts sieht man,
dass der Krebs reagiert hat.
Mittlerweile haben wir klinische Versuche
in 4 Maus-Modellen dieser Krankheit absolviert.
Und jedes Mal mit dem gleichen Ergebnis.
Die behandelten Mäuse überleben,
und die unbehandelten verenden schnell.
Also fragten wir uns,
was eine Arzneimittelfirma nun tun würde?
Sie würden es wohl geheimhalten,
bis sie ein Prototyp-Medikament
in ein funktionierendes Arzneimittel weiterentwickelt hätten.
Also taten wir das genaue Gegenteil.
Wir veröffentlichten einen Artikel,
der diese Entdeckung
im frühsten Entwicklungsstadium beschrieb.
Wir zeigten der Welt die Identität diese Moleküls,
normalerweise ein Geheimnis in unserem Fach.
Wir schrieben genau, wie man es herstellt.
Wir veröffentlichten unsere E-Mail-Adressen und
den Vorschlag, bei Interesse kostenlos
Moleküle zu verschicken.
Wir versuchten den größtmöglichen Wettbewerb
für unser Labor zu erzeugen.
Und das war leider erfolgreich.
(Lachen)
Denn nun nach Veröffentlichung des Moleküls
im Dezember des vergangen Jahres
arbeiten 40 Labore in den USA
und 30 mehr in Europa daran.
Auch viele Pharmaunternehmen
wollen in diesen Bereich einsteigen,
und dieser seltene Tumor
ist dankenswerterweise
nun sehr beliebt in der Forschung dieser Branche.
Aber die Ergebnisse aus all diesen Laboren
über die Verwendung des Moleküls
gab uns Erkenntnisse, die wir
allein vielleicht nicht gehabt hätten.
Damit behandelte Leukämie-Zellen
werden zu normalen weißen Blutkörperchen.
Mäuse mit multiplem Myelom,
einer unheilbaren bösartigen Erkrankung des Knochenmarks,
sprechen auf die Behandlung
mit diesem Mittel sehr gut an.
Vielleicht wissen Sie, dass Fett Erinnerungen speichert.
Und wir können Ihnen das vorführen.
Und dieses Molekül hindert dieses Adipozyt,
diese Fett-Stammzelle, daran,
sich zu erinnern, wie Fett produziert wird,
so dass Mäuse mit einer sehr fettreichen Ernährung,
wie die Leute aus meiner Heimatstadt Chicago,
keine Fettleber entwickeln können,
welche ein riesiges medizinisches Problem darstellt.
Diese Forschungen haben uns eins gelehrt –
nicht nur unser Labor, sondern das Institut
und die gesamte Harvard Medical School –
wir verfügen in der akademischen Forschung
über einmalige Ressourcen in der Arzneimittelforschung,
und unser Zentrum,
das wohl mehr Krebsmoleküle wissenschaftlich untersucht hat
als alle anderen,
hätte es nie allein geschafft.
Alle hier genannten Gründe halten wir
für eine tolle Möglichkeit für Ausbildungszentren,
an diesem kreativen und
schwer konzipierbaren Frühstadium
der Entdeckung von Arzneiprototypen teilzunehmen.
Was kommt als nächstes?
Wir haben dieses Molekül, aber es ist noch keine Tablette.
Es ist nicht zum Einnehmen erhältlich.
Das muss gelöst werden, damit es für Patienten verfügbar ist.
Und alle im Labor,
besonders die mit den Patienteninteraktionen,
fühlen sich ziemlich verpflichtet,
ein auf diesem Molekül basierendes Arzneimittel anzubieten.
Hier muss ich sagen,
dass wir Ihre Hilfe und Erkenntnisse benötigen,
Ihre Mithilfe.
Im Gegensatz zu Pharmaunternehmen
verfügben wir über keine Pipeline für diese Moleküle.
Wir haben kein Team von Verkaufs- und Marketingpersonal,
die uns dieses Arzneimittel auf dem Markt positionieren können.
Wir verfügen allerdings über die Flexibilität einer akademischen
Einrichtung, mit kompetenten, motivierten,
enthusiastischen, hoffentlich gut finanzierten Leuten,
die diese Moleküle in die Klinik bringen können,
und zur selben Zeit behalten wir unsere Fähigkeit,
den Prototypen weltweit verbreiten zu können.
Dieses Molekül wird bald unser Labor verlassen
und in eine kleine Startup-Firma
namens Tensha Therapeutics gehen.
Und das ist schon das vierte dieser Moleküle,
das unserer kleinen Arzneimittelforschungsstelle entwächst.
Zwei von ihnen – eine örtliche Anwendung
für Hautlymphome, und eine Substanz zum Einnehmen
für die Behandlung multipler Myelome –
werden ihren ersten klinischen Versuch
im Juli diesen Jahres antreten.
Für uns ist das ein riesiger und aufregender Moment.
Ich möchte mich mit noch zwei Gedanken verabschieden.
Der erste ist dieser:
Wenn etwas an dieser Forschung einzigartig ist,
ist es weniger die Wissenschaft als eher die Strategie –
für uns war dies ein soziales Experiment,
in dem wir herausfinden wollten was passiert,
wenn wir in den frühesten Phasen der
chemischen Forschung so offen und ehrlich
wie möglich wären.
Diese Kette von Buchstaben und Zahlen
und Zeichen und Klammern,
die auch in einer SMS verschickt werden könnte,
oder weltweit über Twitter verbreitet,
ist die chemische Identität unserer Verbindung.
Es ist die Information, die wir am meisten
von Arzneimittelfirmen brauchen,
die Information,
wie diese frühen Prototypen funktionieren könnten.
Und doch sind diese Informationen größtenteils geheim.
Und so versuchen wir uns
von den verblüffenden Erfolgen der Computerindustrie
zwei Beispiele abzugucken:
Das des Open-Source, und das des Crowdsourcing,
um schnell und mit Verantwortung
das Angebot zielgerichteter Therapeutika
für Krebspatienten zu beschleunigen.
Dieses Geschäftsmodell umfasst Sie alle.
Diese Forschung wird von der Öffentlichkeit gesponsert.
Sie wird von Stiftungen gesponsert.
Und wenn ich in Boston eines gelernt habe, dann dies:
Sie da draußen unternehmen alles gegen Krebs. Das liebe ich.
Sie machen eine Radtour durchs Land. Oder laufen den Fluss auf und ab.
(Lachen)
Ich habe noch nie, nirgendwo
solch spezifische Formen der Unterstützung
der Krebsforschung gesehen.
Und so möchte ich Ihnen danken,
für Ihre Teilnahme, für Ihre Mitarbeit,
und hauptsächlich für Ihr Vertrauen in unsere Ideen.
(Applaus)
Μετακόμισα στη Βοστόνη πριν 10 χρόνια, από το Σικάγο,
θέλοντας να εντρυφήσω στον καρκίνο και τη χημεία.
Ίσως γνωρίζετε ότι η χημεία είναι η επιστήμη που φτιάχνει μόρια --
ή κατ' εμέ, νέα φάρμακα για τον καρκίνο.
Και μπορεί επίσης να γνωρίζετε ότι, για τις θετικές επιστήμες και την ιατρική,
η Βοστόνη είναι η χαρά του παιδιού.
Δεν γίνεται να μην φρενάρεις σ' ένα στοπ στο Κέιμπριτζ
χωρίς να χτυπήσεις έναν μεταπτυχιακό φοιτητή.
Το μπαρ λέγεται το Θαύμα της Επιστήμης.
Τα διαφημιστικά ταμπλό λένε "Διατίθεται Εργαστηριακός Χώρος".
Και μπορούμε να πούμε ότι αυτά τα 10 χρόνια,
έχουμε γίνει καθ' όλα μάρτυρες της αρχής
μιας επιστημονικής επανάστασης -- της γονιδιωματικής ιατρικής.
Γνωρίζουμε πλέον περισσότερα για τους ασθενείς που μπαίνουν στις κλινικές μας
από ποτέ άλλοτε.
Και μπορούμε, επιτέλους, ν' απαντήσουμε στην ερώτηση
που ήταν τόσο βασανιστική για τόσο πολλά χρόνια:
γιατί έχω καρκίνο;
Αυτή η πληροφορία είναι επίσης αρκετά συγκλονιστική.
Ίσως γνωρίζετε ότι,
μέχρι στιγμής στην αυγή και μόνο αυτής της επανάστασης,
γνωρίζουμε ότι υπάρχουν ίσως 40.000 μοναδικές μεταλλάξεις
που επηρεάζουν περισσότερα από 10.000 γονίδια
και ότι 500 από αυτά
είναι αυθεντικά γονίδια-οδηγοί,
αιτίες καρκίνου.
Ωστόσο συγκριτικά,
έχουμε καμιά δεκαριά στοχευμένες φαρμακευτικές αγωγές.
Και αυτήν την ανεπάρκεια της αντικαρκινικής ιατρικής
την ένιωσα στο πετσί μου όταν ο πατέρας μου διαγνώστηκε
με παγκρεατικό καρκίνο.
Δεν τον πήγαμε αεροπορικώς στη Βοστόνη.
Δεν χαρτογραφήσαμε το γονιδίωμά του.
Είναι γνωστό εδώ και δεκαετίες
τι προκαλεί αυτήν την κακοήθεια.
Είναι τρεις πρωτεΐνες --
η Ras, η MIC και η P53.
Αυτές είναι παλιές πληροφορίες που γνωρίζουμε περίπου από την δεκαετία του '80,
ωστόσο δεν υπάρχει καμία φαρμακευτική αγωγή που να μπορώ να γράψω
σε ασθενή με αυτόν
ή οποιονδήποτε από τους πολυάριθμους συμπαγείς όγκους
που προκαλούνται από αυτούς τους τρεις καβαλάρηδες
της αποκάλυψης που είναι ο καρκίνος.
Δεν υπάρχει φάρμακο ούτε για την Ras, ούτε την MIC, ούτε την P53.
Και μπορεί πολύ σωστά να ρωτήσετε: γιατί αυτό;
Και η καθόλου ικανοποιητική, μα επιστημονική, απάντηση
είναι ότι είναι πολύ δύσκολο.
Ότι για κάποιο λόγο,
αυτές οι τρεις πρωτεΐνες ανήκουν σε αυτό που η γλώσσα του πεδίου μας
αποκαλεί μη φαρμακεύσιμο γονιδίωμα --
που είναι σαν ν' αποκαλούμε έναν υπολογιστή μη περιηγήσιμο
ή το Φεγγάρι μη περπατίσιμο.
Είναι ένας φρικτός όρος του κλάδου.
Αλλά αυτό που σημαίνει
είναι ότι δεν κατορθώνουμε να εντοπίσουμε έναν λιπαρό θύλακα σε αυτές τις πρωτεΐνες,
μέσα στον οποίο εμείς, σαν μοριακοί κλειδαράδες,
θα φτιάξουμε ένα ενεργό, μικρό, οργανικό μόριο
ή μια φαρμακευτική ουσία.
Όταν εκπαιδευόμουν στην κλινική ιατρική
και την αιματολογία και την ογκολογία
και τη μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων,
αυτό που είχαμε αντ' αυτού,
να κατακλύζει το ρυθμιστικό δίκτυο της Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων,
ήταν αυτές οι ουσίες --
αρσενικό, θαλιδομίδη
και το χημικό παράγωγο
του αζωτούχου υπερίτη.
Και είμαστε στον 21ο αιώνα.
Οπότε, απογοητευμένος θα έλεγα
με την απόδοση και την ποιότητα αυτών των φαρμάκων,
επέστρεψα στις σπουδές και στη χημεία
με την ιδέα
ότι ίσως με το να μάθω την τέχνη της ερευνητικής χημείας
και προσεγγίζοντάς την μέσα στο ευρύτερο πλαίσιο αυτού του γενναίου νέου κόσμου
του ανοιχτού κώδικα,
της ανάθεσης έργων σε πλήθη,
του συνεργατικού δικτύου στο οποίο έχουμε πρόσβαση μέσα στην πανεπιστημιακή κοινότητα,
ότι θα μπορούσαμε
να φέρουμε πιο γρήγορα ισχυρές και στοχευμένες θεραπείες
στους ασθενείς μας.
Και σας παρακαλώ να το δείτε αυτό ως έργο εν εξελίξει.
Αλλά θα ήθελα να σας πω σήμερα μια ιστορία
για έναν πολύ σπάνιο καρκίνο
που λέγεται καρκίνωμα μέσης γραμμής,
για τον πρωτεϊνικό στόχο,
τον μη φαρμακεύσιμο πρωτεϊνικό στόχο που προκαλεί αυτόν τον καρκίνο,
που λέγεται BRD4
και για ένα μόριο
που αναπτύχθηκε στο εργαστήριό μου στο Ινστιτούτο Καρκίνου Ντέινα Φάρμπερ
που λέγεται JQ1, το οποίο φιλικά ονομάσαμε προς τιμήν του Τζουν Κι,
του χημικού που έφτιαξε αυτό το μόριο.
Η BRD4 λοιπόν είναι μια ενδιαφέρουσα πρωτεΐνη.
Μπορεί να αναρωτιέστε, με όλα όσα προσπαθεί να κάνει ο καρκίνος για να σκοτώσει τον ασθενή μας,
πώς θυμάται ότι είναι καρκίνος;
Όταν κουβαριάζει το γονιδίωμά του,
διαιρείται σε δύο κύτταρα και ξετυλίγεται πάλι,
γιατί δεν μεταμορφώνεται σε μάτι, σε συκώτι,
μιας και έχει όλα τα απαραίτητα γονίδια για να το κάνει;
Θυμάται ότι είναι καρκίνος.
Και ο λόγος είναι ότι ο καρκίνος, όπως και κάθε άλλο κύτταρο πάνω στο σώμα,
βάζει μικρούς μοριακούς σελιδοδείκτες,
μικρά αυτοκόλλητα σημειώματα,
που υπενθυμίζουν στο κύτταρο "Είμαι καρκίνος· πρέπει να συνεχίσω να αναπτύσσομαι".
Και αυτά τα αυτοκόλλητα σημειώματα
περιλαμβάνουν αυτήν και άλλες πρωτεΐνες της τάξης της --
τις επονομαζόμενες bromodomain.
Οπότε αναπτύξαμε μια ιδέα, μια λογική,
ότι αν φτιάχναμε ένα μόριο
το οποίο δεν θ' άφηνε το αυτοκόλλητο σημείωμα να κολλήσει
με το να μπει μέσα στον μικρό θύλακα
στη βάση αυτής της περιστρεφόμενης πρωτεΐνης,
τότε ίσως να μπορούσαμε να πείσουμε καρκινικά κύτταρα,
ιδιαίτερα αυτά που είναι εθισμένα στην πρωτεΐνη BRD4,
ότι δεν είναι καρκίνος.
Κι έτσι αρχίσαμε να δουλεύουμε πάνω σ' αυτό το πρόβλημα.
Αναπτύξαμε βιβλιοθήκες ενώσεων
και τελικά καταλήξαμε σε αυτήν και σε παρόμοιες ουσίες
με το όνομα JQ1.
Καθώς δεν ήμασταν φαρμακευτική εταιρεία,
μπορούσαμε να κάνουμε κάποια πράγματα, είχαμε κάποια ευελιξία κινήσεων,
που εκτιμώ ότι μια φαρμακευτική βιομηχανία δεν έχει.
Απλώς αρχίσαμε να το ταχυδρομούμε στους φίλους μας.
Εγώ έχω ένα μικρό εργαστήριο.
Σκεφτήκαμε να στείλουμε το μόριο σε άλλους και να δούμε πώς συμπεριφέρεται.
Και το στείλαμε στην Οξφόρδη, στην Αγγλία
όπου μια ομάδα από ταλαντούχους κρυσταλλογράφους μας παρείχε αυτήν την εικόνα,
η οποία μας βοήθησε να καταλάβουμε
πώς ακριβώς το μόριο είναι τόσο δραστικό στον πρωτεϊνικό στόχο.
Είναι αυτό που λέμε το τέλειο ζευγάρι
συμπληρωματικότητας σχήματος, ταιριάζουν γάντι.
Είναι ένας πολύ σπάνιος καρκίνος,
ο εθισμένος στην BRD4 καρκίνος.
Κι έτσι δουλέψαμε με δείγματα υλικού
τα οποία συλλέχθηκαν από νεαρούς παθολόγους στο Γυναικολογικό Νοσοκομείο Μπρίγκαμ.
Και καθώς ακολουθήσαμε αγωγή στα κύτταρα με αυτό το μόριο,
παρατηρήσαμε κάτι πραγματικά εντυπωσιακό.
Τα καρκινικά κύτταρα,
μικρά, σφαιρικά και ταχέως διαιρούμενα,
ανέπτυξαν βραχίονες και προεκτάσεις.
Άλλαζαν σχήμα.
Στην ουσία, το καρκινικό κύτταρο
ξεχνούσε ότι ήταν καρκίνος
και γινόταν ένα φυσιολογικό κύτταρο.
Αυτό μας ενθουσίασε πολύ.
Το επόμενο βήμα θα ήταν να βάλουμε αυτό το μόριο μέσα σε ποντίκια.
Το μόνο πρόβλημα ήταν ότι δεν υπήρχε μοντέλο ποντικού γι' αυτόν τον σπάνιο καρκίνο.
Οπότε την περίοδο που κάναμε αυτήν την έρευνα,
παρακολουθούσα έναν 29χρονο πυροσβέστη από το Κονέκτικατ
που ήταν πάρα πολύ κοντά στο τέλος της ζωής του
εξαιτίας αυτού του ανίατου καρκίνου.
Ο εθισμένος στην BRD4 καρκίνος
αναπτυσσόταν σε όλον τον αριστερό του πνεύμονα
και είχε έναν θωρακοσωλήνα που αντλούσε μικρά κομματάκια υπολειμμάτων.
Και σε κάθε νοσηλευτική βάρδια
πετούσαμε αυτό το υλικό στα σκουπίδια.
Οπότε προσεγγίσαμε τον ασθενή
και τον ρωτήσαμε αν θα συνεργαζόταν μαζί μας.
Αν θα μπορούσαμε να πάρουμε αυτό το πολύτιμο και σπάνιο καρκινικό υλικό
από τον θωρακοσωλήνα
και να το πάμε στην άλλη άκρη της πόλης και να το βάλουμε μέσα σε ποντίκια
και να προσπαθήσουμε να κάνουμε μια κλινική δοκιμή
και να την στήσουμε μ' ένα πρωτότυπο φάρμακο.
Βέβαια αυτό θα ήταν αδύνατο και, ορθώς, παράνομο να το κάνουμε σε ανθρώπους.
Και μας έκανε τη χάρη.
Στο Κέντρο Απεικόνισης Ζώων της Οικογένειας Λούρι,
ο συνεργάτης μου, Άντριου Κανγκ, ανέπτυξε αυτόν τον καρκίνο επιτυχώς σε ποντίκια
χωρίς καν ν' αγγίξει πλαστικό.
Εδώ μπορείτε να δείτε την ποζιτρονική τομογραφία του ποντικιού.
Ο καρκίνος αναπτύσσεται
ως μια κόκκινη, τεράστια μάζα στο πίσω άκρο του ζώου.
Και καθώς τον καταπολεμούμε με την ένωσή μας,
αυτός ο εθισμός στη ζάχαρη,
αυτή η ταχεία ανάπτυξη, χάθηκε.
Και στο ζώο στα δεξιά,
βλέπετε ότι ο καρκίνος ανταποκρινόταν.
Έχουμε ολοκληρώσει πλέον κλινικές δοκιμές
σε τέσσερα μοντέλα ποντικού αυτής της αρρώστιας.
Και κάθε φορά, παρατηρούμε το ίδιο πράγμα.
Τα ποντίκια με αυτόν τον καρκίνο που παίρνουν το φάρμακο ζουν
και αυτά που δεν το παίρνουν πεθαίνουν γρήγορα.
Οπότε αρχίσαμε ν' αναρωτιόμαστε,
τι θα έκανε μια φαρμακευτική εταιρεία σ' αυτό το σημείο;
Μάλλον θα το κρατούσε μυστικό
μέχρι να μετατρέψει ένα πρωτότυπο φάρμακο
σε μια ενεργή φαρμακευτική ουσία.
Κι έτσι κάναμε ακριβώς το αντίθετο.
Δημοσιεύσαμε μια επιστημονική εργασία
που περιέγραφε αυτό το εύρημα
στο πιο πρώιμο στάδιο του πρωτοτύπου.
Δώσαμε στον κόσμο τη χημική ταυτότητα αυτού του μορίου,
κάτι που μένει συνήθως μυστικό στον κλάδο μας.
Είπαμε στον κόσμο ακριβώς πώς να το φτιάξει.
Τους δώσαμε την ηλεκτρονική μας διεύθυνση,
αναφέροντας ότι, αν επικοινωνήσουν μαζί μας,
θα τους στείλουμε ένα δωρεάν μόριο.
Βασικά, προσπαθήσαμε να δημιουργήσουμε
ένα όσο πιο δυνατόν ανταγωνιστικό περιβάλλον για το εργαστήριό μας.
Και, δυστυχώς, το επιτύχαμε.
(Γέλια)
Γιατί τώρα που έχουμε μοιραστεί αυτό το μόριο,
μόλις από τον Δεκέμβρη του περασμένου έτους,
με 40 εργαστήρια στις Ηνωμένες Πολιτείες
και άλλα 30 στην Ευρώπη --
πολλά εκ των οποίων φαρμακευτικές εταιρείες
που προσπαθούν τώρα να εισέλθουν στον χώρο,
για να στοχεύσουν αυτόν τον σπάνιο καρκίνο
που, ευτυχώς τώρα,
είναι αρκετά επιθυμητός προς μελέτη στη βιομηχανία.
Αλλά η επιστημονική γνώση που λαμβάνουμε απ' όλα αυτά τα εργαστήρια
για τη χρήση του μορίου
μας έχει προσφέρει ιδέες
που μπορεί να μην είχαμε από μόνοι μας.
Κύτταρα λευχαιμίας κατόπιν αγωγής με την ένωση
γίνονται φυσιολογικά λευκά αιμοσφαίρια.
Ποντίκια με πολλαπλό μυέλωμα,
μια ανίατη κακοήθεια του μυελού των οστών,
ανταποκρίνονται εντυπωσιακά
στη θεραπεία με αυτό το φάρμακο.
Ίσως γνωρίζετε ότι το λίπος έχει μνήμη.
Χαίρομαι που μπορώ να σας το επιδείξω.
Και για την ακρίβεια, αυτό το μόριο
εμποδίζει το λιποκύτταρο, το βλαστοκύτταρο λίπους,
να θυμάται πώς να φτιάχνει λίπος
έτσι ώστε ποντίκια με δίαιτα υψηλή σε λιπαρά,
σαν το σόι μου στην ιδιαίτερη πατρίδα μου το Σικάγο,
να μην αναπτύσσουν λιπώδες ήπαρ,
που είναι ένα μείζον ιατρικό πρόβλημα.
Αυτό που μας έμαθε αυτή η έρευνα --
όχι μόνο το εργαστήριό μου, αλλά και το ινστιτούτο μας
και η Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ γενικότερα --
είναι ότι έχουμε μοναδικούς πόρους στην πανεπιστημιακή κοινότητα
για την ανακάλυψη φαρμάκων --
ότι το κέντρο μας
που έχει ελέγξει ίσως περισσότερα καρκινικά μόρια με επιστημονικό τρόπο
από κάθε άλλο,
ποτέ δεν έφτιαξε ένα δικό του.
Για όλους τους λόγους που βλέπετε ν' αναφέρονται εδώ,
πιστεύουμε ότι υπάρχει μια σπουδαία ευκαιρία για τα ακαδημαϊκά κέντρα
να συμμετάσχουν σ' αυτόν τον πρώιμο, εννοιολογικά περίπλοκο
και δημιουργικό κλάδο
της ανακάλυψης πρωτότυπων φαρμάκων.
Και μετά τι;
Έχουμε αυτό το μόριο, αλλά δεν είναι χάπι ακόμα.
Δεν είναι διαθέσιμο για χορήγηση από το στόμα.
Πρέπει να το φτιάξουμε, ώστε να μπορούμε να το χορηγήσουμε στους ασθενείς μας.
Και οι πάντες στο εργαστήριο,
ειδικά μετά την επαφή με αυτούς τους ασθενείς,
νιώθουν την υποχρέωση
να παραδώσουν μια φαρμακευτική ουσία βασισμένη σ' αυτό το μόριο.
Κάπου εδώ είναι που πρέπει να πω
ότι θα εκτιμούσαμε την βοήθειά σας και τις ιδέες σας,
τη συλλογική σας συμμετοχή.
Αντίθετα με μια φαρμακευτική εταιρεία,
δεν έχουμε γραμμή παραγωγής μέσα στην οποία να βάλουμε αυτά τα μόρια.
Δεν έχουμε μια ομάδα από πωλητές και υπεύθυνους μάρκετινγκ
που να μπορεί να μας πει πώς ν' αντιπαραθέσουμε αυτό το φάρμακο με τ' άλλο.
Αυτό που έχουμε όμως είναι η ευελιξία ενός ακαδημαϊκού κέντρου
που δουλεύει με ικανούς, κινητοποιημένους,
ενθουσιώδεις ανθρώπους και, ελπίζουμε, με επαρκή χρηματοδότηση,
για να προωθήσουμε αυτά τα μόρια μέσα στην κλινική
διατηρώντας παράλληλα την ικανότητά μας
να μοιραζόμαστε αυτό το πρωτότυπο φάρμακο παγκοσμίως.
Αυτό το μόριο θα φύγει σύντομα από τους πάγκους μας
και θα πάει σε μια μικρή νέα εταιρεία
που λέγεται Τένσα Θεραπιούτικς.
Και πραγματικά αυτό είναι το τέταρτο από αυτά τα μόρια
που αποφοίτησε, ας πούμε, από το μικρό μας εργοστάσιο ανακάλυψης φαρμάκων,
δύο εκ των οποίων -- ένα τοπικό φάρμακο
για το δερματικό λέμφωμα,
και μια ουσία κατάποσης για την θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος --
θα φτάσουν στ' αλήθεια στις κλίνες
για την πρώτη κλινική δοκιμή φέτος τον Ιούλιο.
Για εμάς, είναι ένα τεράστιο και συναρπαστικό ορόσημο.
Θέλω να σας αφήσω με δυο μόνο ιδέες.
Η πρώτη είναι
αν κάτι είναι μοναδικό σ' αυτή την έρευνα
δεν είναι τόσο η επιστήμη όσο η στρατηγική --
το γεγονός ότι για εμάς ήταν ένα κοινωνικό πείραμα,
ένα πείραμα για το τι θα γινόταν
αν ήμασταν τόσο ανοιχτοί και ειλικρινείς
στην πρωταρχική φάση της έρευνας της ερευνητικής χημείας
όσο θα μπορούσαμε να είμαστε.
Αυτό το μακρινάρι από γράμματα και νούμερα
και σύμβολα και παρενθέσεις
που μπορεί, φαντάζομαι, να σταλεί με μήνυμα σε κινητό
ή στο Τουίτερ παγκοσμίως,
είναι η χημική ταυτότητα της πρώιμης ένωσής μας.
Είναι η πληροφορία που χρειαζόμαστε περισσότερο
από τις φαρμακευτικές εταιρείες,
η πληροφορία
για το πώς δουλεύουν ενδεχομένως τα πρώιμα πρωτότυπα φάρμακα.
Κι όμως αυτή η πληροφορία είναι κατά κύριο λόγο μυστική.
Κι έτσι, προσπαθούμε πραγματικά
να "κατεβάσουμε" από την εντυπωσιακή επιτυχία
της βιομηχανίας της πληροφορικής δύο αρχές:
αυτήν του ανοιχτού κώδικα και αυτήν της ανάθεσης έργων σε πλήθη
ώστε γρήγορα, υπεύθυνα
να επιταχύνουμε τη χορήγηση στοχευμένων θεραπειών
σε ασθενείς με καρκίνο.
Το επιχειρηματικό μοντέλο σας περιλαμβάνει όλους.
Αυτή η έρευνα χρηματοδοτείται από το κοινό.
Χρηματοδοτείται από ιδρύματα.
Κι αν έχω μάθει ένα πράγμα στην Βοστόνη
είναι ότι εσείς όλοι θα κάνετε τα πάντα για τον καρκίνο -- και με ενθουσιάζει αυτό.
Ποδηλατοδρομίες απ' άκρη σ' άκρη της πολιτείας. Περιπάτους πάνω κάτω στο ποτάμι.
(Γέλια)
Αλήθεια δεν έχω δει πουθενά
τέτοια μοναδική υποστήριξη
για την έρευνα του καρκίνου.
Και γι' αυτό θέλω να σας ευχαριστήσω.
για τη συμμετοχή σας, τη συνεργασία σας
και πάνω απ' όλα για την εμπιστοσύνη στις ιδέες σας.
(Χειροκρότημα)
Me mudé de Chicago a Boston hace 10 años,
interesado en el cáncer y en la química.
Quizás sabrán que la química es la ciencia de hacer moléculas
o en mi opinión, nuevas medicinas contra el cáncer.
Y quizás, también sabrán, que para la ciencia y la medicina,
Boston es como un paraíso.
No puedes saltarte un stop en Cambridge
sin atropellar a un universitario.
El bar se llama "El Milagro de la Ciencia"
Hay carteles que rezan:"Espacio disponible para laboratorio."
Y no es exagerado decir que en estos 10 años,
hemos presenciado el inicio
de una revolución científica: la medicina genómica.
Ahora sabemos más que nunca sobre los pacientes
que entran en nuestra clínica.
Y somos capaces, finalmente, de responder la pregunta
tan acuciante durante tantos años:
¿por qué tengo cáncer?
Esta información es también asombrosa.
Quizás sepan que
hasta ahora y en los albores de esta revolución,
sabemos que hay quizás 40.000 mutaciones específicas
que afectan a más de 10.000 genes
y que 500 de estos genes
son causantes involuntarios
del cáncer.
Aunque solamente tenemos
una docena de medicamentos específicos.
Esta deficiencia de la medicina contra el cáncer
me tocó de cerca cuando a mi padre le diagnosticaron
cáncer de páncreas.
No le trajimos en avión a Boston.
No secuenciamos su genoma.
Se sabe desde hace décadas
que la causa de su carácter maligno,
son tres proteínas:
Ras, Myc y P53.
Es información antigua conocida desde cerca de los 80,
pero aún no hay medicina que pueda recetarse
a un paciente con éste
u otro de los numerosos tumores sólidos
causados por estos tres jinetes
de ese Apocalípsis que es el cáncer.
No hay medicación para RAS, MIC o P53.
Y se podrían preguntar con razón ¿y por qué?
Y la respuesta muy insatisfactoria, pero científica,
es que es muy complicado.
que por cualquier razón,
esas tres proteínas están en un terreno que en nuestra especialidad
se denomina el genoma no medicable
que es como decir, la computadora sin acceso a internet
o la Luna sin astronautas.
Es un término horrible de la jerga médica.
Pero lo que significa
es que no hemos conseguido identificar un espacio en esas proteínas,
donde encajar, cuál cerrajeros moleculares,
una pequeña e imaginaria molécula orgánica activa
que será el fármaco.
Cuando estudiaba medicina clínica
y hematología y oncología
y transplante de células madre,
de lo que realmente disponíamos,
tras superar la autorización de la Agencia de Fármacos y Alimentos (FDA)
eran de estas sustancias:
arsénico, talomida
y de este derivado químico
del gas mostaza nitrogenado.
Y esto en el siglo XXI.
Supongo que por no estar satisfecho
con la acción y la calidad de estas medicinas,
volví a la facultad de química
con la intención de
que quizás aprendiendo de la investigación en química
y empleándola en el territorio por explorar
del código abierto,
de la inteligencia colaborativa (crowd-source)
la red colaborativa a la que tenemos acceso en la academia,
podríamos más rápidamente
conseguir potentes terapias específicas.
para nuestros pacientes.
Por favor, consideren esto como un trabajo en curso,
pero hoy me gustaría contarles una historia
sobre una rara variedad de cáncer
llamada carcinoma de la línea media,
sobre la proteína objetivo,
la proteína no medicable que causa este cáncer,
llamada BRD4,
y sobre una molécula
desarrollada en mi laboratorio, el Instituto Dana Farber,
llamada JQ1 en muestra de afecto por Jun Qi,
el químico que sintetizó esta molécula.
La BR4 es una proteína interesante.
Se podrían preguntar, con todo lo que hace el cáncer para matar a nuestro paciente,
¿cómo se acuerda que es cáncer?
Cuando despliega su genoma,
y lo repliega de nuevo tras dividirse en dos células,
¿por qué no se convierte en un ojo, un hígado,
teniendo todos los genes necesarios para hacerlo?
Se acuerda de que es un cáncer.
Y la razón reside en que el cáncer, como todas las células del cuerpo,
emplea pequeños marcadores moleculares
similares a las etiquetas Post-it
que recuerdan a la célula "Soy un cáncer; seguiré creciendo"
Y esas etiquetas Post-it
emplean esta y otras proteínas de su tipo
denominadas bromodominios.
Se nos ocurrió una idea, una hipótesis
que si, quizás, hiciéramos una molécula
que impidiera pegarse a las etiquetas
metiéndose en este pequeño bolsillo
de la base de esta proteína rotatoria,
entonces quizás podríamos convencer a las células cancerígenas,
al menos a las adictas a la proteína BRD4,
de que no son cáncer.
Así que empezamos a trabajar en el problema.
Desarrollamos bibliotecas de compuestos
y entonces llegamos a esta sustancia
llamada JQ1.
Al no ser una farmacéutica,
podíamos hacer cosas con cierta flexibilidad,
que la industria farmacéutica no tiene.
Enviamos la sustancia por correo electrónico a nuestros amigos.
Tengo un laboratorio pequeño.
Pensamos en enviar la molécula a diferentes personas para que vieran cómo se comportaba.
Y la enviamos a Oxford, Inglaterra
donde un grupo de destacados cristalógrafos generaron esta imagen,
que nos ayudó a entender exactamente
porqué esta molécula es tan efectiva con la proteína objetivo.
Es lo que llamamos una pareja perfecta
tienen formas complementarias, como una mano y un guante.
Este cáncer es muy raro,
cáncer adicto a la BRD4.
Así que trabajamos con muestras
que recogieron jóvenes patólogos en el Hospital Brigham para mujeres.
Y al tratar estas células con esta molécula,
observamos algo realmente asombroso.
Estas células cancerosas,
pequeñas, redondas y en rápida división
desarrollaron estos brazos y extensiones.
Cambiaban su forma.
En efecto, la célula cancerosa
se olvidaba que era un cáncer
y se transformaba en una célula normal.
Todo esto nos entusiasmó muchísimo.
El siguiente paso sería inocular esta moléculas en ratones.
El único problema era que no hay modelización en ratones de este raro cáncer.
Y en la época cuando hacíamos esta investigación,
yo trataba a un bombero de 29 años de Connecticut
que se hallaba casi al final de su vida
debido a este cáncer incurable.
Este cáncer adicto a la BRD4
estaba extendiéndose por todo su pulmón izquierdo,
y se le había implantado un tubo que le drenaba residuos.
Y en cada turno de enfermeras
procedíamos a eliminar estos residuos.
Así que nos dirigimos a este paciente
y le preguntamos si colaboraría con nosotros.
¿Podríamos extraer este raro y preciado material canceroso
del tubo en su pecho,
y atravesar la ciudad e introducirselo a ratones
e intentar hacer una prueba clínica
y combatir con un medicamento experimental?
Bien, eso sería imposible e ilegal en seres humanos.
Pero él nos obligó a que lo hiciéramos.
En centro de imagen animal Lurie Family
mi colega, Andrew Kung, pudo desarrollar con éxito este cáncer en ratones
sin llegar a tocar nunca material de laboratorio.
Pueden ver esta tomografía de positrones (PET) de un ratón.
El cáncer se extiende
como esta enorme masa rojiza en el miembro trasero de ese animal.
Y conforme la tratábamos con nuestro compuesto,
esta adicción al azúcar,
este rápido crecimiento, se desvaneció.
Y en el animal de la derecha,
se ve que el cáncer respondía al tratamiento.
Hemos completado las pruebas clínicas
en cuatro modelizaciones de la enfermedad en ratones.
Y cada vez, vemos lo mismo.
Los ratones con este cáncer que reciben la medicina viven,
y los que no fallecen rápidamente.
Así que nos comenzamos a preguntar,
¿que haría una compañía farmacéutica al llegar a este punto?
Bien, probablemente lo mantendrían en secreto
hasta que consiguieran transformar un prototipo de tratamiento
en un principio activo para farmacia.
E hicimos justamente lo contrario.
Publicamos un artículo científico
describiendo este descubrimiento
en el estadio más temprano del prototipo.
Difundimos públicamente la fórmula química de esta molécula,
típicamente un secreto en nuestra disciplina.
Dijimos exactamente cómo producirla.
Les dimos nuestra dirección de correo.
sugiriendo que, si nos escribían,
les enviaríamos una muestra gratuita de la molécula.
Básicamente intentamos crear
un entorno hipercompetitivo entorno a nuestro laboratorio.
Y, desafortunadamente, tuvimos mucho éxito.
(Risas)
Porque al haber compartido esta molécula,
desde diciembre del año pasado,
con 40 laboratorios en EEUU
y 30 más en Europa,
muchos de ellos farmacéuticas
buscando posicionarse en esta investigación,
para combatir este raro cáncer
y, afortunadamente, ahora
es un objeto de estudio deseable para la industria.
Pero el retorno científico de todos estos laboratorios
relacionado con el uso de esta molécula
nos ha proporcionado ideas
que no podríamos haber tenido solos.
Las células de leucemia tratadas con este compuesto
se transforman en glóbulos blancos normales.
Ratones con mieloma múltiple,
un transtorno incurable de la médula ósea,
responden de una manera asombrosa
al tratamiento con este medicamento.
Quizás saben que la grasa tiene memoria.
Es fantástico podérselo demostrar.
De hecho nuestra molécula
impide que el adipocito, la célula madre de la grasa
recuerde como volver a acumular grasa
así que ratones con una dieta alta en grasas.
como estos en mi ciudad natal de Chicago,
no consiguen desarrollar hígado graso
que un problema médico de gran relevancia.
Lo que nos enseñó esta investigación
no solo a mi laboratorio, sino a nuestro instituto,
y a la Escuela Médica de Harvard en general
es que en la academia tenemos unos recursos únicos
para el descubrimiento de fármacos
y que nuestro centro
ha testeado científicamente quizá más moléculas contra el cáncer
que ningún otro centro,
ha conseguido por sí solo.
Por todas las razones que ven listadas,
creemos que existe una gran oportunidad para centros académicos
para participar en esta incipiente, y conceptualmente dificultosa
y creativa disciplina
de descubrir prototipos de medicamentos.
Y ¿qué hacemos ahora?
Tenemos esta molécula, pero no es todavía una pastilla.
No está disponible de forma oral.
Debemos solucionarlo para poderla facilitar a nuestros pacientes.
Y todo el mundo en el laboratorio,
especialmente tras interaccionar con estos pacientes.
se siente más que motivado
para conseguir una medicina basada en esta molécula.
Es aquí donde tengo que decir
que podríamos usar su ayuda y su ideas,
su participación colaborativa.
De forma diferente a una farmacéutica,
no tenemos unos procesos de producción que aplicar a estas moléculas.
No tenemos equipos de ventas ni de marketing
que nos digan como posicionar esta sustancia frente a otras.
Lo que sí tenemos es la flexibilidad de un centro académico
para trabajar con competentes, motivados,
entusiastas y, espero, equipos de investigación bien financiados,
para impulsar estas moléculas hacia el ámbito clínico
mientras preservamos nuestra habilidad
para compartir la sustancia prototipo internacionalmente.
Esta molécula dejará pronto nuestros laboratorios
y estará a cargo de una pequeña compañía
llamada Tensha Therapeutics.
Y en verdad esta es la cuarta de estas moléculas
que ha superado nuestro proceso de descubrimiento de fármacos,
dos de las cuales: un medicamento tópico
para el linfoma cutáneo,
una sustancia oral para el tratamiento del mieloma múltiple
que estará disponible
para el primer test clínico en julio de este año.
Para nosotros, un hito emocionante y de relevancia.
Quiero dejarles sólo con estas dos ideas.
La primera es
lo novedoso de es esta investigación
no es la ciencia sino la estrategia
para nosotros fue un experimento social,
un experimento de sucesos posibles
si fuéramos tan abiertos y honestos
en las fases iniciales de un descubrimiento en investigación química
como fuese posible.
Esta cadena de letras y números
y de símbolos y paréntesis
supongo que se puede enviar por SMS
o por Twitter por todo el mundo,
es la identidad química de nuestro pre-compuesto
Es la información más necesaria
de las compañías farmacéuticas,
la información
sobre cómo fármacos prototipo podrían funcionar.
Pero esta información es normalmente secreta.
Y lo que buscamos realmente
es aprender del increíble éxito
de la industría de la informática dos principios:
el de código abierto y de trabajo colaborativo (crowdsourcing)
para de una manera rápida y responsable
acelerar la producción de terapéuticas específicas
a pacientes con cáncer.
Ahora el modelo de negocio nos incluye a todos.
Esta investigación se financia públicamente.
Está financiada por fundaciones.
Y una de las cosas que he aprendido en Boston
y que Uds.harán cualquier cosa contra el cáncer y eso me encanta.
Cruzan el estado en bicicleta. Caminan arriba y abajo siguiendo el cauce del río.
(Risas)
Y no he visto en ningún lugar
este apoyo único
a la investigación del cáncer.
Y por eso les quiero dar las gracias
por su participación, su colaboración
y principalmente por la confianza en nuestras ideas.
(Aplausos)
من 10 سال پیش از شیکاگو به بوستون اومدم
با یک علاقه خاص درسرطان وشیمی.
ممکنه بدونید که شیمی علم ساختن مولکولهاست--
یا براساس سلیقه من داروی جدید برای سرطان.
وشما ممکنه اونهم بدونید که برای علم و پزشکی
بوستون بخشی از یک فروشگاه شکلاته.
شما نمیدتونید هیچ حرکتی را انجام دهید بدون برخورد با متخصصین
بدون برخورد کردن به یک دانشجوی فارغ التحصیل.
این موانع را معجره علم مینامند
بیلبوردها میگن"فضای آزمایشگاه موجود است".
و منصفانه است که بگوییم در این چند دهه
ما کاملا شاهد شروع یک تحول علمی--که پزشکی ژنومی است--بوده ایم.
ما بیشتر در مورد بیمارانی اطلاع داریم که امروزه به کلینیک ما وارد میشوند
تا کسانی که درقبل بودند.
و ما درنهایت قادر به پاسخ گویی به این سوال
در نهایت، ما قادر به پاسخگویی سوالی هستیم ، که برای سالها ما را تحت فشار گذاشته است
چرا من سرطان دارم؟
این اطلاعات همچنین خیلی گیج کننده .
شما ممکنه اینرا بدونید که
تاکنون، که درتنها ابتدای این انقلاب ژنی هستیم
ما میدانیم که احتمالا 40000 جهش منحصر به فرد وجود داره که بیش از 10000 ژن را تحت تاثیر قرار میده
واز این ژنها 500 نوع آنها عامل تولید سرطان هستند.
که موتور رانشی واقعی
ایجادکننده سرطانند.
هنوز درمقایسه
ما درحدود یک دوجین داروی هدفمند شده داریم.
واین عدم کفایت داروهای ضدسرطان
واقعا خانه مارا تحت تاثیر قرار داد موقعی که مشخص شد پدرم سرطان لوزالمعده داره
ما اونو به بوستون نبردیم.
ما ژنهاشو دستکاری نکردیم.
علت ایجاد تومور بدخیم دهه هاست که شناخته شده است.
که چه چیز این بدخیمی را موجب میشه.
این سه تا پروتیینه--
"راس" "میک" و " پی 53".
اطلاعات قدیمی که ما از دهد 80 آنها را میدانیم
هنوز داروئی وجود ندارد که من بتونم به یک بیمار با این نوع تومور و یا هر تومور جامد بزرگی که با این سه پروتئین ایجاد شده، تجویز کنم.
هیچ دارویی برعلیه این سه پروتیین وجودنداره.
وشما احتمالا ممکنه سوال کنید که چرا اینجوریه؟
هنوز جواب دانشمندان خیلی خشنود کنند نیست، این مسئله بسیار مشکلی است
این به هردلیلی
به هر دلیلی ،این سه پروتئین وارد فضای سلولی ما شده و با ژنهای ما همسو میشوند
این ژنوم غیرقابل درمان بادارونامیده میشه--
مثل این میمونه که یک کامپیوتر غیر مسطح بدانیم و یا ماه را غیر قابل راه رفتن بدانیم.
یا مثل اینکه بگوییم ماه غیر قابل راه رفتن است.
این یک وضعیت هولناک در مبادله مولوکولی است
ولی این به این معناست که ما در شناسایی یک کیسه چربی در این پروتیین ها شکست بخوریم
ولی این به این معناست که ما در شناسایی یک کیسه چربی در این پروتیین ها شکست بخوریم،
به سوی آنچه ما-مانند لاک اسمیت های مولکولی- میتوانیم بسازیم یک مولکول فعال کوچک و آلی از ماده دارویی.
از یک یک مولوکول تعمیر کار ، یک مولوکول کوچک ، فعال و طبیعی یا یک ماده داروئی را بسازیم
حالا همانطور که من در پزشکی بالینی و خون شناسی و سرطان شناسی و پیوند سلولهای بنیادی آموزش دادم
درعوض ،آنچه که ما داشتیم،
یک توالی از فرآیند داروها از طریق شبکه تنظیم غذا و داروی آمریکا بود،
مانند آرسنیک تالدومید و این مشتق شیمیایی گاز نیتروژنه خردل.
و این در قرن 21 است.
خُب من حدس میزنم که بگویید با اجراوکیفیت این داروها ناخشنودید.
و درنتیجه من حدس میزنم که بگویید با اجراوکیفیت این داروها ناخشنودید.
من به مدرسه برای ادامه تحصیل در شیمی برگشتم
با این ایده
که شاید بوسیله کشف تبادل شیمیائی و رویکرد به زمینهای منابع باز و فراوان برای این دنیای جدید و شجاعانه داشته باشیم
ونزدیک شدن به مفهوم این شجاعت دنیای جدید منبع آزاد-منبع پرجمعیت
با شبکه همکاری که ما ازطریق آکادمیک به آن دسترسی داریم
که ما ممکنه سریعتر درمانهای هدفمند و قدرتمند را به بیمارانمان به ارمغان بیاوریم.
و ما اینو یک کاردرحال پیشرفت درنظر میگیریم
ولی من میخواهم امروز یک داستان براتون بگم
درباره یک سرطان خیلی نادر
که کارسینوم میدلاین نامیده میشود
دربارهدف پروتئین است؛
درمورد هدف پروتیینی بدون قابلیت دارودهی که باعث سرطانی بنام BRD4 میشود.
و یک مولکول
درآزمایشگاه من در انستیتوی سرطان دانا فاربر تکمیل شد
که "JQ1" نامیده میشه که ما مهربانانه ( دوستانه) JunQi مینامیم،
-او شیمیستی که این مولکول راساخته.
BRD4یک پروتیین جالبی است.
شما ممکنه ازخودتون بپرسید..باتمام این چیزهایی که سرطان داره تلاش میکنه که بیماران مارا ازبین ببره
چگونه سرطان میتونه به یاد بیاره که سرطانه؟
هنگامی که او ژنهایش را به هم میپیچد،
به دو سلول تقسیم میشه ودوباره ازهم باز( جدا) میشه.
چرا اون به یک چشم ویا یک کبد تبدیل نمیشه
باوجود اینکه اون تمام ژنهای موردنیاز را برای اینکار داره؟
اون بیادمیاره که اون سرطانه.
ودلیلش اینه که سرطان مثل هر سلولی دربدن
نشانه های کوچکی را مولکولی قرارمیده
یداداشتهای کوچکی راارسال میکند که به سلول یادآور میکند " من یک سرطانم؛ من باید به رشدم ادامه دهم ."
واون نشانه های کوچک
شامل این، و پروتیین های همگروه این هستند--
به اصطلاح برومودامینها ( نامیده).میشوند.
درنتیجه ما یک ایده و یک منطق عقلی
که احتمالا اگه ما یک مولکول میساختیم)شاید اگر ما یک مولکول میساختیم که از ارسال یاداشتهای بیماری به کیسه های چربی که بر پایه این پروتئینهای گردان....
اون ممانعت میکرد از چسبیدن اون نشانه ها
بوسیله ورود به پاکت کوچکی
در پایه این پروتیین گردان
وبعد شاید ما بتونیم سلولهای سرطانی را متقاعدکنیم
قطعا آنهایی که به این پروتیین وابسته شده اند سرطان نیستند.
ودرنتیجه ماشروع به کار کردن روی این مشکل نمودیم.
ما آزمایشگاه های ترکیبات را بهبود دادیم
وسرانجام به این ماده مشابه که JQ1نامیده میشه رسیدیم.
حالا با نبودن یک شرکت دارویی
ما قادر به انجام کارهای کاملی شدیم.ما انعطاف پذیری های معینی داشتیم
که یک صتعت مربوط به داروسازی نداره.
ما فقط شروع به ارسال اون به دوستانمون کردیم.
من یک آزمایشگاه کوچک دارم.
ما فکرکردیم که ما اونو به مردم بفرستیم و ببینیم چطور رفتارمیکنه.
و ما اونو به آکسفورد انگلستان فرستادیم
جایی که یک گروه از استعدادهای بلورنمایی این عکس را تهیه کردند.
که بما کمک کرد که متوجه بشیم
که دقیقا چطور این مولکول برای این هدف پروتینی قوی عمل میکنه.
این چیزیه که ما تناسب کامل تکان تعارفی یا دست در درون دستکش مینامیم.
این یک سرطان خیلی نادره.
این سرطان وابسته به BRD4.
و درنتیجه ما با نمونه های موادی که توسط آسیب شناسان جوان در بیمارستان زنان بریگام جمع آوری شد کارکردیم.
و درنتیجه ما با نمونه های موادی که توسط آسیب شناسان جوان در بیمارستان زنان بریگام جمع آوری شدکارکردیم.
وهمانطورکه ما درمان این مولکول با این سلولهارا ملاحظه میکردیم یک چیز واقعا فوق العاده را مشاهده کردیم.
سلولهای سرطانی
کوچک گرد و سریع تقسیم شونده
این بازوها و امتدادها را رشد میدهد.
آنها درحال تغییر شکل بودند.
و در اثر این، سلول سرطانی
یادش میره که سرطانه
و یک سلول عادی ( تبدیل) میشه.
این مارو خیلی هیجان زده میکنه.
قدم بعدی قراردادن این مولکولها دربدن موشهاست.
تنها مشکلش این بود که که این نوع سرطان کمیاب نمونهای در موشها نداشت.
ودرنتیجه دراون زمان که ما اون تحقیقو انجام میدادیم
من داشتم از یک آتش نشان 29 ساله اهل کِنِتیکت مراقبت میکردم
که درانتهای مسیر زندگیش دراثر این سرطان لاعلاج بسرمیبرد.
این نوع از سرطان
داشت تمام ریه چپشو میگرفت
واو یک لوله مخصوص بهش وصل بود که ذرات کوچک باقی در ریهاش خارج میکرد و به بیرون میبرد.
ودرهر شیفت کاری
ما این موادو بیرون میریختیم.
خُب ( مانزد بیمار رفتیم)ما به این بیمارنزدیک شدیم و ازش در مورد اینکه آیا دوست داره با ما همکاری کنه سوال کردیم.
ما به این بیمارنزدیک شدیم و ازش در مورد اینکه آیا دوست داره با ما همکاری کنه سوال کردیم.
آیا ما میتوانیم این مواد ارزشمند سرطانی کمیاب رااز داخل این لوله بیرون ببریم و درخارج از شهر به موشها تزریق کنیم؟
و یک آزمایش بالینی با قرارگیری آن درمعرض یک پیش دارو انجام دهیم؟
خب اون کار غیرممکن بود و درحقیقت غیر قانونی بود که درانسانها انجام بشه.
ولی او ما را مجبوربه این کارکرد.
در مرکز خانوادگی لوری برای تصویربرداری از حیوانات
همکارمن اندرو کونگ بدون لمس کردن حتی پلاستیک این سرطانو بطور موفقیت آمیزی در موشها رشد داد.
وشما میتونید ا.ین اسکن پت از یک موش--چیزی که ما به اون یک پت حیوان خانگی میگوییم-- را ببینید
همانطور که این توده عظیم قرمزرنگ در اندام عقبی این حیوان در حال رشده سرطان هم در حال رشده
همانطور که این توده عظیم قرمزرنگ در اندام عقبی این حیوان در حال رشده سرطان هم در حال رشده.
و همانطور که ما اونو با ترکیباتمون درمان میکنیم
این اعتیاد به شکر واین رشد سریع ناپدید میشن.
ودرسمت راست جانور
میبینید که سرطان داشته پاسخ میداده.
ما آزمونهای بالینی از انواع این سرطان را در چهارموش انجام داده ایم.
چیز را مشاهده میکنیم.ودر هربار ما یک پیز مشابه دیدم.
موش مبتلا به سرطان که دارو میگیره ..زنده میمونه و اونهایی که دارو نمیگیرند بسرعت تلف میشوند.
خُب ما در تعجب بودیم
که یک شرکت دارویی در موارد چکار میکنه؟
خب اونها احتمالا اینو بعنوان یک راز نگه میدارند
تازمانیکه یک پیش دارو را به یک ماده دارویی موثر بدل کنند.
و ما درست عکس اینو انجام دادیم.
ما یک مقاله را منتشر کردیم که در آن مقاله این یافته را در ابتدایی ترین مرحله توصیف میکرد.
ما ماهیت شیمیایی این مولکول که بنوعی در نظام ما یک راز بشمار میرود را به دنیا معرفی کردیم.
ما به مردم گفتیم که دقیقا چطور اونو بسازند.
ما آدرس ایمیلمونو بهشون دادیم
و پیشنهاد دادیم که اگه اونها بهمون بنویسند ما یک مولکول رایگان بهشون میدیم.
ما اساسا سعی کردیم رقابتی ترین محیط ممکن را برای آزمایشگاهمون خلق کنیم.
و اون متاسفانه موفقیت آمیز بود.
(خنده حاضرین)
چرا که الان وقتی ما مولکولمونو درست از دسامبر سال گذشته با 40 آزمایشگاه درآمریکابه اشتراک گذاشته ایم
و 30 تای دیگه در اروپا-
(که شرکتهای داروسازی بسیاری هستند که در جستجوی ورود با این فضای کاری میباشند،
به منظور هدف گرفتن این سرطان نادر، که خوشبختانه در حال حاضر کاملا مطلوب برای بررسی و مطالعه در این صنعت است.)
که بسیاری از اونها شرکتهای داروسازی هستند که برای هدف گرفتن این سرطان نادر که خوشبختانه همین الان مطلوب برای مطالعه در این صنعت است بدنبال ورود به این فضا هستند.
ولی دانشی که درباره استفاده از این مولکول از این آزمایشگاه ها برمیگرده، بینشی برای ما ایجاد کرده که ممکن نبوده قبلا آن را داشته باشیم.
ولی دانشی که داره از این آزمایشگاه ها برمیگرده درباره استفاده از این مولکول بینشی برای ما تهیه کرده که ممکن نبودهقبلا در دانشمان بوده باشد.
سلولهای سرطان خون درمان شده با این ترکیب به گلبولهای سفید طبیعی تبدیل میشوند.
موشهای مبتلا به بیماری ماتیپل میلوما-نوعی بیماری بدخیم غیرقابل درمان مغز استخوان-
بطور معناداری به درمان با این دارو جواب میدهند.
شما ممکنه بدونید که چربی حافظه داره.
که خوشحالم که میتونم اونو براتون نمایش بدهم
ودرواقع این مولکول
(مانع از یادآوری این سلول بنیادی چربی از چگونگی ساخت چربی میشوند.)
مانع از یادآوری این سلول چربی..این سلول بنیادی چربی از چگونگی ساخت چربی میشوند
مانند اون موشها در یک رژیم غذایی پر چرب
مانند مردم شهر من شیکاگو
که در توسعه کبد چرب که یکی از مشکلات عمده پزشکی است مردود میشوند.
آنچه که این تحقیق بما آموخت-نه تنها آزمایشگاه من بلکه انستیتوی ما و بطور عام دانشکده پزشکی هاروارد-
اینه که ما برای کشف داروها دارای منابع علمی منحصر به فردی هستیم-
که شاید مرکز ما بیش از هر مکان دیگری این مولکولهای سرطانی رابطور علمی آزمایش کرده است و هرگز( برای) خودش چیزی نساخت.
که شاید مرکز ما بیش از هر مکان دیگری این مولکولهای سرطانی رابطور علمی آزمایش کرده است هرگز از خودش چیزی نساخت.
برای تمام دلایلی که میبینید اینجا لیست شده
ما عقیده داریم یک فرصت بزرگ برای مراکز علمی است
که درآغازِ این نظام خلاق مفهوم مدار کشف پیش دارو شرکت کنند .
خب بعدش چی؟
ما این دارو را دراختیار داریم ولی هنوز قرص نیست.
هنوز از راه خوراکی دردسترس نیست.
لازم است این درست شود ،درنتیجه ما میتونیم اونو به بیمارانمون ارائه دهیم
ما نیازداریم که تثبیت کردنش داریم..درنتیجه ما میتونیم اونو به بیمارانمون و هرکسی در آزمایشگاه بدیم.
بویژه بدنبال واکنش با این بیماران
نسبتا اجباری احساس میشه برای تحویل یک ماده دارویی که برپایه این مولکول باشه.
هر کسی در این آزمایشگاه، به ویژه کسانی که واکنش این بیماران را دنبال میکنند، احساس اجباری برای ارائه داروئی بر پایه این مولکول میکنند.
اینجا اون جایی است که من مجبورم بگم که ما میتونیم از کمک و بینش شما استفاده کنیم
اینجا اون جایی است که من مجبورم بگم که ما میتونیم از کمک و بینش شما و شمارکت همکارانه شما استفاده کنیم.
ازشرکت کردن همکارانه شما برخلاف یک شرکت دارویی.
برخلاف یک شرکت دارویی.
ما خط لولهای برای انبارکردن این مولکولها نداریم.
ما یک گروه از فروشندگان و بازاریابان دراختیارنداریم
بتونند بما بگویند چطور این دارو را برعلیه دیگریها قرار دهیم.
آنچه که ما دراختیارداریم انعطاف پذیری یک مرکز علمی برای کارکردن با
افراد دارای حس رقابت،با انگیزه، مشتاق وامیدوار با پشتوانه خوب مالی برای حمل این مولکولها بسمت کلینیک
افراد دارای حس رقابت..با انگیزه..مشتاق..وامیدوار با پشتوانه خوب مالی برای حمل این مولکولها بسمت کلینیک
مادام که توانایی ما حفظ میشه برای تسهیم این پیش دارو در سرتاسر جهان.
این مولکول بزودی نیمکت های ما را برای رفتن به شرکتهای دارویی کوچک بنام تنشا تراپیوتیکز ترک خواهد کرد.
واین درواقع چهارمین نسل از مولکولها برای بنوعی فارغ التحصیل شدن از خط لوله کوچک اکتشاف داروی ما میباشد
که دو تا از اینها-- یک داروی موضعی برای نوعی سرطان پوست و دیگری ماده خوراکی برای درمان مالتیپل میلوما--
درکنار اولین آزمون بالینی در جولای سال جاری به بازار خواهند آمد.
که برای ما یک مرحله مهم و هیجان انگیز از زندگی بشمار میاد.
من میخوام شما را با فقط دو ایده تنها بذارم.
اولیش اینه که
اگه یک چیز منحصر بفرد درباره این تحقیق وجود داشته باشه
کمتر علم وبیشتر استراتژیه-
که این برای ما یک تجربه اجتماعی بشمارمیرفت
یک تجربه در آنچه اتفاق میفته
اگربهمان اندازه که میتوانستیم صادق و آزاد بودیم در مراحل ابتدایی تحقیقات اکتشافی شیمی .
این رشته از حروف و اعداد
و نشانه ها و پرانتزها
که میتونه به متن دراید ،فکرکنم _ فکر کنم میتوان آن را نوشت و یا به سراسر دنیا ارسالش کرد)
یا در سراسر دنیا توییتر شود
هویت شیمیایی پیش مادههای ماست.
این اطلاعاتی است که ما از شرکتهای داروسازی خیلی نیاز داریم
اطلاعاتی از قبیل اینکه
چگونه پیش داروهای اولیه ممکنه عمل کنند.
هنوز اینگونه اطلاعات بنوعی راز محسوب میشه.
وما واقعا بدنبال دانلود کردن از موفقیتهای خیره کننده صنعت علوم کامپیوتر در دو شاخه اصلی هستیم:
وما واقعا بدنبال دانلود کردن از موفقیت های خیره کننده صنعت علوم کامپیوتر در دو شاخه اصلی هستیم:
نوع منبع ازاد و نوع منبع شلوغ ( پر تعداد)
برای با سرعت و مسولانه سرعت بخشیدن در تحویل درمانهای هدفمند به بیماران سرطانی.
مدل تجاری همه شما را درگیر خودش میکنه.
این تحقیق یک سرمایه گذاری عمومی بود.
وتوسط موسساتی سرمایه گذاری شده بود
و چیزی که من در بوستون آموختم این بود که
شما مردم هرکاری برای سرطان انجام میدهید--ومن اونو دوست دارم.
شما در سرتاسر آمریکا دوچرخه سواری میکنید.شما در کنار رودخانه با بالا و پایین قدم میزنید.
(خنده حاضرین)
من واقعا هیچ کجا ندیدم
این حمایت منحصر بفرد را
برای تحقیق سرطان.
و برای همین میخواهم ازتون تشکر کنم
برای تشریک مساعی و همکاریتون
و بیشتر ازهمه برای اعتقادتون به ایده ما.
(تشویق حاضرین)
Il y a 10 ans, j'ai déménagé de Chicago à Boston,
par intérêt pour cancer et la chimie.
Vous savez peut-être que la chimie est la science de la fabrication de molécules -
ou, selon mon goût, de nouveaux médicaments pour le cancer.
Et vous savez peut-être aussi que, pour la science et la médecine,
Boston est un peu la caverne d'Ali Baba.
Vous ne pouvez pas griller un stop à Cambridge
sans renverser un diplômé.
Le bar s'appelle le Miracle de la science.
Les petites annonces disent "Labo spatial disponible".
Et il est juste de dire qu'au cours de ces 10 ans,
nous avons vraiment assisté au début
d'une révolution scientifique - celle de la médecine génomique.
Nous en savons désormais plus sur les patients qui entrent dans notre clinique
que jamais auparavant.
Et nous sommes en mesure, enfin, de répondre à la question
qui a été si pressante pendant tant d'années :
pourquoi ai-je un cancer ?
Cette information est également assez impressionnante.
Vous savez peut-être que,
à ce jour, alors que nous ne sommes qu'à l'aube de cette révolution,
nous savons qu'il y a peut-être 40 000 mutations uniques
qui affectent plus de 10 000 gènes,
et qu'il y a 500 de ces gènes
qui sont d'authentiques déterminants,
des causes de cancer.
Et pourtant, comparativement,
nous avons seulement une douzaine de médicaments ciblés.
Et cette insuffisance de la médecine du cancer
m'a touché personnellement quand mon père a été diagnostiqué
avec un cancer du pancréas.
Nous ne l'avons pas expédié à Boston.
Nous n'avons pas séquencé son génome.
On sait depuis des décennies
quelles sont les causes de cette tumeur maligne.
Ce sont trois protéines -
Ras, MIC et P53.
On connait ces vieilles données depuis les années 80,
et pourtant, il n'y a pas de médicament que je puisse prescrire
à un patient atteint de cette tumeur solide,
ou de l'une des nombreuses autres
causées par ces trois cavaliers de l'apocalypse
qu'est le cancer.
Il n'y a pas de médicament pour Ras, MIC, ou P53.
Et vous pourriez à juste titre demander : pourquoi ?
Et la réponse très insatisfaisante, mais scientifique,
c'est que c'est trop dur.
Que pour une raison ou une autre,
ces trois protéines sont entrées dans notre jargon
sous le terme de génome intraitable,
ce qui pour un ordinateur revient à le qualifier de non navigable
ou pour la Lune, d'impossible à fouler.
C'est une horrible expression de notre métier.
Mais ce que cela signifie,
c'est que nous ne parvenons pas à identifier une poche graisseuse dans ces protéines,
dans laquelle, tels des serruriers moléculaires,
nous pourrions façonner une petite molécule active et organique
ou une substance médicamenteuse.
Lorsque j'étais en formation en médecine clinique,
en hématologie et en oncologie,
et en transplantation de cellules souches,
ce que nous avions de mieux,
qui parvenait jusqu'à nous, à travers les mailles de la réglementation de la FDA,
c'était ces substances :
l'arsenic, le thalidomide,
et ce dérivé chimique
de gaz moutarde à l'azote.
Et nous sommes au 21e siècle.
Et donc, insatisfait, comme vous devez vous en douter,
de la performance et de la qualité de ces médicaments,
je suis retourné à l'école de chimie
avec l'idée
que peut-être en apprenant le métier de chercheur en chimie,
et en l'abordant dans le contexte de ce nouveau continent
qu'est l'open-source,
le crowd-sourcing,
le réseau de collaboration auquel nous avons accès dans les universités,
que nous pourrions plus rapidement
apporter des thérapies puissantes et ciblées
à nos patients.
Et donc s'il vous plaît considérez cela comme un travail en cours,
mais je tiens à vous raconter aujourd'hui une histoire
à propos d'un cancer très rare
appelé carcinome de la ligne médiane,
à propos de la protéine cible,
la protéine cible qu'on ne peut traiter et qui cause ce cancer,
appelé BRD4,
et à propos d'une molécule
développée dans mon laboratoire, au Dana Farber Cancer Institute
appelée JQ1, à laquelle nous avons affectueusement donné le nom de Jun Qi,
la chimiste qui a créé cette molécule.
BRD4 est une protéine intéressante.
Vous vous demandez peut-être, avec tout ce que le cancer essaie de faire pour tuer nos patients,
comment se rappelle-t-il qu'il est un cancer ?
Quand il enroule son génome,
se divise en deux cellules et se déroule à nouveau,
pourquoi ne se transforme-t-il pas en un œil, un foie,
puisqu'il possède tous les gènes nécessaires à cela ?
Il se souvient qu'il est un cancer.
Et la raison en est que le cancer, comme toutes les cellules du corps,
place de petits marque-pages moléculaires,
.
qui rappellent à la cellule "Je suis un cancer, je devrais continuer à grandir."
Et ces Post-its
contiennent cette protéines et d'autres de sa catégorie -
dits bromodomaines.
Nous avons donc développé une idée, une logique,
qui est que peut-être, si nous créons une molécule
qui empêche le Post-it de coller,
en entrant dans la petite poche
à la base de cette protéine qui tourne,
alors nous pourrions peut-être convaincre les cellules cancéreuses,
certainement celles qui sont accros à la protéine BRD4,
qu'elles ne sont pas cancéreuses.
Et donc nous avons commencé à travailler sur cette question.
Nous avons développé des bibliothèques de composés
et nous sommes finalement arrivé à cela, et à des substances similaires
appelées JQ1.
N'étant pas une société pharmaceutique,
nous pouvions faire certaines choses, nous avions certaines souplesses,
que l'industrie pharmaceutique n'a pas, ce qui est une bonne chose.
Nous l'avons simplement envoyée à nos amis.
J'ai un petit laboratoire.
Nous avons pensé l'envoyer simplement à des gens, et voir comment se comporte la molécule.
Et nous l'avons envoyée à Oxford, en Angleterre,
où un groupe de cristallographes de talent nous a fourni cette image,
qui nous a aidé à comprendre exactement
comment cette molécule est si efficace sur cette protéine cible.
C'est ce qu'on appelle un ajustement parfait,
une complémentarité de forme, comme des pièces de puzzle.
C'est un cancer très rare,
ce cancer dépendant du BRD4.
Et donc nous avons travaillé avec des échantillons de matériau
recueillis par les jeunes pathologistes du Brigham Women's Hospital.
Et pendant que nous traitions ces cellules avec cette molécule,
nous avons observé quelque chose de vraiment frappant.
Les cellules cancéreuses,
petites, rondes et qui se divisent rapidement,
ont développé ces bras et ces extensions.
Elles changeaient de forme.
En fait, la cellule cancéreuse
oubliait qu'elle était un cancer
et devenait une cellule normale.
Ça nous a enthousiasmé.
L'étape suivante était d'injecter cette molécule à des souris.
Le seul problème, c'est qu'il n'y a pas d'exemple de ce cancer rare chez la souris.
A l’époque où nous faisions cette recherche,
je soignais un pompier de 29 ans du Connecticut
qui était en phase terminale
avec ce cancer incurable.
Ce cancer dépendant de BRD4
envahissait son poumon gauche,
et il avait un drain thoracique qui évacuait des petits débris.
Et à chaque service,
nous jetions ce matériel à la poubelle.
Et donc nous avons approché ce patient
et nous lui avons demandé s'il voulait collaborer avec nous.
Pourrions-nous prélever ce matériau cancéreux précieux et rare
à partir de ce drain thoracique
et l'emmener à l'autre bout de la ville, et le mettre dans des souris
et essayer de faire un essai clinique,
et l'attaquer avec un médicament prototype ?
Ce serait impossible et, à juste titre, illégal, de le faire chez l'être humain.
Et il a accepté.
Au Lurie Family Center d'imagerie animale,
mon collègue, Andrew Kung, a développé ce cancer avec succès chez la souris
sans jamais toucher de plastique.
Et vous pouvez voir ce scanner d'une souris.
Le cancer se développe
sous la forme de cette énorme masse rouge dans la patte arrière de l'animal.
Et quand nous le traitons avec notre composé,
cette addiction au sucre,
cette croissance rapide, recède.
Sur l'animal de droite,
vous voyez que le cancer réagit.
Nous avons désormais terminé les essais cliniques
sur quatre exemples de souris porteuses de cette maladie.
Et chaque fois, nous voyons la même chose.
La souris cancéreuse qui reçoit ce médicament survit,
et les autres périssent rapidement.
Nous avons donc commencé à nous demander,
ce que ferait un laboratoire pharmaceutique à ce stade ?
Eh bien, ils auraient probablement gardé cela secret
jusqu'au passage d'un médicament prototype
à une substance pharmaceutique active.
Et donc nous avons fait tout le contraire.
Nous avons publié un article
qui décrivait cette découverte
au premier stade du prototype.
Nous avons révélé au monde entier l'identité chimique de cette molécule,
ce qui est typiquement un secret dans notre discipline.
Nous avons dit aux gens exactement comment la fabriquer.
Nous leur avons donné notre adresse mail,
en suggérant que, s'ils nous écrivaient,
nous leur enverrions la molécule gratuitement.
Nous avons essentiellement tenté de créer
l'environnement le plus compétitif que possible pour notre laboratoire.
Et ce fut, malheureusement, un succès.
(Rires)
Parce que, maintenant que nous avons partagé cette molécule,
depuis seulement décembre de l'année dernière,
avec 40 laboratoires aux États-Unis
et 30 autres en Europe -
beaucoup de laboratoires pharmaceutiques
cherchent maintenant à entrer dans ce cercle,
pour cibler cette forme rare de cancer
qui, enfin maintenant,
est un sujet d'études tout à fait désirable dans l'industrie.
Mais le savoir scientifique qui nous provient de tous ces laboratoires
sur l'utilisation de cette molécule
nous a donné des perspectives
que nous n'aurions sans doute pas pu avoir seuls.
Les cellules leucémiques traitées avec ce composé
deviennent des globules blancs normaux.
Des souris atteinte d'un myélome multiple,
une tumeur maligne incurable de la moelle osseuse,
répondent de façon spectaculaire
au traitement par ce médicament.
Vous savez peut-être que la graisse a une mémoire.
C'est bien de pouvoir vous le démontrer.
Et de fait, cette molécule
empêche les adipocyte, ces cellules souche graisseuses,
de se souvenir comment faire de la graisse
au point que des souris avec un régime riche en graisses,
comme les braves gens de ma ville natale de Chicago,
ne développent pas un foie adipeux,
ce qui concerne un problème médical majeur.
Ce que cette recherche nous a appris -
pas seulement dans mon labo, mais dans notre institut,
et plus généralement à la Harvard Medical School -
c'est que nous avons, dans le milieu universitaire, des ressources uniques
pour la recherches sur les médicaments -
que notre centre,
qui a peut-être testé scientifiquement plus de molécules du cancer
que n'importe quel autre,
n'en a jamais créée une qui lui soit propre.
Pour toutes les raisons que vous voyez énumérées ici,
nous pensons qu'il y a là une occasion en or pour les centres universitaires
de participer à cette jeune discipline
conceptuellement délicate et créative
qui est la découverte de médicaments prototypes.
Alors que faire ensuite ?
Nous avons cette molécule, mais ce n'est pas encore un cachet.
Elle n'est pas disponible par voie orale.
Nous avons besoin de résoudre cela, pour pouvoir la fournir à nos patients.
Et tout le monde au labo,
surtout après avoir été en relation avec ces patients,
se sent très motivé
pour fournir une substance médicamenteuse basée sur cette molécule.
Et là, je dois vous dire
que votre aide et vos idées,
votre participation collaborative, nous seraient utiles.
Contrairement à un laboratoire pharmaceutique,
nous n'avons pas de chaîne de production où déposer ces molécules.
Nous n'avons pas d'équipes de vente et de marketing
qui puisse nous dire comment positionner ce médicament sur le marché.
Ce que nous avons, c'est la flexibilité d'un centre universitaire
pour travailler avec des gens compétents, motivés,
enthousiastes, et j'espère, bien financés
pour apporter ces molécules jusque dans les cliniques,
tout en préservant notre capacité
de partager le médicament prototype dans le monde entier.
Cette molécule va bientôt quitter nos paillasses
et aller dans une petite startup
appelée Tensha Therapeutics.
Et c'est ainsi la quatrième de ces molécules
a sortir diplômée de notre petite chaîne de découverte de médicaments,
et deux d'entre elles - un médicament topique
pour le lymphome de la peau,
et une substance par voie orale pour le traitement du myélome multiple -
arriveront effectivement au chevet des patients
pour le premier essai clinique en juillet de cette année.
Pour nous, une étape importante et passionnante.
Je veux vous laisser avec deux idées.
La première est que,
s'il y a quelque chose de spécial dans cette recherche,
c'est moins la science que la stratégie -
que ça a été pour nous une expérience sociale,
une expérience sur ce qui arriverait
si nous étions aussi ouverts et honnêtes,
dès la première phase de recherche en chimie innovante,
que nous pouvions l'être.
Cette chaîne de lettres et de chiffres,
de symboles et de parenthèses,
qui peut être envoyée par texto, je suppose,
ou Twittée dans le monde entier,
est l'identité chimique de notre composé pro.
C'est l'information la plus cruciale
des laboratoires pharmaceutiques,
l'information
sur la façon dont ces premiers médicaments prototypes pourraient agir.
Pourtant, cette information est largement secrète.
Et nous cherchons donc vraiment
à télécharger deux principes inspirés par
les réussites incroyables de l'informatique :
celui de l'open-source et celui du crowd-sourcing
pour accélérer rapidement, de façon responsable
l'arrivée de thérapies ciblées
vers les patients atteints de cancer.
Le business-modèle vous concerne tous.
Cette recherche est financée par le public.
Elle est financé par des fondations.
Et une chose que j'ai apprise à Boston,
c'est que vous feriez n'importe quoi pour le cancer - et j'adore ça.
Vous traversez l’État à vélo. Vous organisez des marches le long de la rivière.
(Rires)
Je n'ai jamais vu nulle part ailleurs
un tel soutien
pour la recherche sur le cancer.
Et donc je tiens à vous remercier
pour votre participation, votre collaboration
et surtout pour votre confiance dans nos idées.
(Applaudissements)
Mudeime de Chicago a Boston hai 10 anos,
interesado no cancro e na química.
Pode que xa saibades que a química é a ciencia que fabrica moléculas,
ou no meu caso, novos fármacos para o cancro.
E pode que tamén saibades, que para a ciencia e a medicina,
Boston é coma unha tenda de lambetadas.
Non podes pasar un stop en Cambridge
sen dar cun estudante universitario.
Ó bar chámanlle "o milagre da ciencia".
A maioría dos anuncios falan de "Laboratorios dispoñibles".
E poderiamos dicir que dende hai uns 10 anos
estamos a presenciar a comezo
dunha revolución científica: a medicina xenómica.
Sabemos máis dos pacientes que entran nas nosas clínicas
do que nunca soubemos.
E podemos, por fin, responder á pregunta
que nos ten urxido durante tantos anos:
por que temos cancro?
Esta información é bastante sorprendente.
Pode que xa saibades que,
por agora, nos comezos desta revolución,
sabemos que hai coma unhas 40.000 mutacións
que afectan a máis de 10.000 xenes;
e que 500 deses xenes,
dan lugar a cancros,
de forma contrastada.
Pero en cambio,
temos coma unha ducia de medicamentos dirixidos.
E esta falta de eficiencia no tratamento do cancro
afectoume moito cando lle diagnosticaron
cancro de páncreas ó meu pai.
Non o trouxemos a Boston.
Nin secuenciamos o seu xenoma.
Hai décadas que se sabe
que é o que causa estes tumores.
Son tres proteínas:
Ras, MIC e p53.
Sabemos esta información xa dende os anos 70,
pero aínda non se pode recetar unha menciña
a un paciente con este
ou calquera dos outros tumores
que causan estes tres xinetes
do apocalipsis que chamamos cancro.
Non hai tratamento para a Ras, MIC ou p53.
E con toda razón vos preguntaredes: por que?
A resposta, científica, pero non por iso menos decepcionante
é que é moi difícil.
Por algunha razón
estas tres proteínas están nunha área do campo científico
que chamamos "o xenoma intratable".
Que é como chamar a un ordenador inexplorable,
ou á lúa impaseable.
Vaia, un estarrecedor termo do gremio.
O que significa
é que non damos atopado ningún buraco nestas proteínas
no que poder, coma se fósemos cerralleiros,
introducir algunha pequena molécula ou substancia
orgánica activa.
Namentres estudaba medicina clínica,
hematoloxía e oncoloxía,
e transplantes con células nai,
o que atopábamos en troques
no Regulamento da Axencia de Drogas e Alimentos
eran estas substancias:
arsénico, talidomida
e este derivado químico
do gas mostaza nitroxenado.
E isto é o século XXI.
E así, como vostedes dirían, insatisfeito
co rendemento e calidade destes medicamentos,
volvín a estudar químicas.
Pensaba que
quizais aprendendo o oficio dos descubrimentos químicos
e dende o contexto deste novo e descoñecido mundo
que é o do código aberto,
o código-compartido,
a rede colaborativa á que temos acceso no ámbito académico,
quizais atopariamos terapias
máis potentes e dirixidas ós pacientes
con máis rapidez.
Entendede que aínda é un proxecto en curso,
pero gustaríame contarvos unha historia
sobre un cancro pouco común,
o das estruturas da liña media,
sobre o transporte de proteínas,
o transporte de proteínas intratable que causan este cancro,
chamadas BRD4,
e sobre unha molécla
elaborada no meu laboratorio no Instituto para o Cancro Dana Farber
chamada JQ1, chamada así por Jun Qi,
o químico que a fabricou.
A BRD4 é unha proteína interesante.
Quizais vos preguntedes, con todo o que fai o cancro para tratar de matar ós pacientes,
como se acorda de que é un cancro?
Cando enrola o seu xenoma,
se divide en dúas células e se desenrola de novo,
por que non se convirte nun ollo, ou nun fígado?
Ten os xenes necesarios para facelo.
Pero sempre lembra que é un cancro.
A razón é que o cancro, igual ca outras células do corpo,
coloca unhas pequenas marcas moleculares,
coma un Post-it,
que lle recorda: "Son un cancro, teño que seguir crecendo."
E estas notas inclúen
esa e outras proteínas do mesmo tipo;
os chamados bromodominios.
Nós elaboramos unha idea, unha base lóxica:
quizais se fabricásemos unha molécula
que previse que se pegase esa nota
entrando no buratiño
da base desta proteína xiratoria,
quizais poderiamos convencer as células canceríxenas,
a esas adictas ás proteínas BRD4,
de que non son un cancro.
Así comezamos a traballar neste problema.
Elaboramos unha cantidade importante de compostos
e finalmente chegamos á JQ1 e outras
substancias similares.
Como non somos unha famacéutica,
tiñamos varias opcións, tiñamos flexibilidade,
que entendo que a industria farmacéutica non ten.
Así que enviamos a JQ1 ós nosos amigos.
Eu teño un pequeno laboratorio.
Así que pensamos enviala e ver cómo se comportaba a molécula.
Mandámola a Oxford, en Inglaterra,
onde un grupo de destacados cristalógrafos xeraron esta imaxe,
que nos axudou a comprender
como a molécula era tan útil para transporte de proteínas.
É o que chamamos un axuste perfecto,
unha forma complementaria, un feito a medida.
Este cancro é moi pouco común,
este cancro adicto á BRD4
Traballamos entón con mostras de material
recollido por patólogos novos do Hospital Brigham para mulleres.
E namentres tratabamos estas células coa molécula,
observamos algo moi asombroso.
As células canceríxenas,
pequenas, redondas, que se dividen rápido,
facían uns brazos e prolongacións.
Estaban a cambiar de forma.
De feito, a célula canceríxena
estaba esquecendo que era un cancro
e convertíase nunha célula normal.
Estabamos entusiasmados.
O seguinte paso era inocular a molécula en ratos.
Pero non hai modelos deste tipo de cancro para ratos.
Mentras levabamos a cabo esta investigación,
eu estaba tratando a un bombeiro de 29 anos
que estaba case no final da súa vida
a causa deste tipo de cancro.
Este cancro adicto á BRD4
estaba crecendo no seu pulmón esquerdo.
Tiña un tubo torácico que drenaba pequenos restos do cancro
que se tiraban
en cada quenda das enfermeiras.
Así que nos achegamos a este paciente
e lle pedimos que colaborase con nós.
Queriamos coller ese material canceríxeno raro e valioso
do tubo torácico,
levalo ó laboratorio e inxectárlleo ós ratos
para tratar de facer un ensaio clínico
e probar o prototipo de tratamento.
Sería imposible e, a dicir verdade, ilegal facelo en persoas.
Axudounos.
E no Centro de Imaxe da Familia Lurie,
o meu compañeiro Andrew Kung fixo crecer con éxito
este cancro nos ratos.
Podedes ver nesta tomografía de positróns dun rato
como crece o cancro,
esa masa grande e vermella nas patas traseiras do animal.
Cando o tratamos co noso composto,
a adicción,
o crecemento, parou.
No animal da dereita
vese como respondeu o cancro.
Xa completamos ensaios clínicos
en ratos con catro modelos da enfermidade
e sempre obtemos o mesmo resultado:
os ratos ós que inxectamos o fármaco sobreviven;
os outros morren con rapidez.
Comezamos entón a preguntarnos
que faría unha farmacéutica no noso caso.
Seguramente o manterían en segredo
ata obter un principio activo
a partir do prototipo.
Pero nós fixemos o contrario.
Publicamos un artigo
que describía os achados
na fase do prototipo.
Demos ó mundo a fórmula química da molécula,
o que sería xeralmente un segredo na nosa especialidade.
Explicamos con exactitude cómo fabricala,
e proporcionamos a nosa dirección
ofrecéndonos a enviar unha molécula
de forma gratuita se nola pedían.
Basicamente tratamos de crear
un entorno cooperativo para o noso laboratorio o máis competivo posible.
E tivo éxito, por desgracia.
(Risos)
Porque agora que xa compartimos a molécula,
en decembro do ano pasado,
con 40 laboratorios nos EEUU
e outros 30 en Europa,
moitos deles de empresas farmacéuticas
procuran agora entrar neste espazo,
en investigar sobre este cancro;
agora, por fortuna,
resulta interesante tratar o tema na industria.
Pero a ciencia que retorna de todos eses laboratorios
sobre o uso da molécula
proporcionounos ideas
que por nós mesmos nos obteriamos.
As células con leucemia que se tratan con ela
vólvense glóbulos brancos normais.
Os ratos con mielomas múltiples,
unha enfermidade incurable da médula ósea,
responden de forma espectacular
ó tratamento con este fármaco.
Pode que saibades que a graxa ten memoria.
É interesante poder demostralo.
E de feito, esta molécula
evita que eses adipocitos, esas células nai graxas,
recorden como facer graxa.
Así, ratos cunha dieta con moita graxa,
coma a da xente do meu pobo natal,
non acaban cun fígado graxo,
un problema médico bastante grave.
O que este estudo nos ensinou;
non só ó meu laboratorio, senón tamén
ó noso instituto e á Facultade de Medicina de Harvard;
é que no ámbito académico temos recursos excepcionais
para descubrir fármacos,
que o noso centro
que ten feito máis probas ca ningún outro con moléculas
relacionadas con cancro,
nunca fixo ningunha en solitario.
Por todo o que temos dito ata agora,
pensamos que é unha boa oportunidade para que os centros académicos
participen nesta disciplina, nova, creativa
e conceptualmente complicada,
que é a descuberta de prototipos farmacéuticos.
E agora que?
Temos unha molécula, pero non pílulas.
Non hai unha forma de toma oral.
Temos que conseguir que chegue ós pacientes.
Todos no laboratorio,
especialmente os que máis interaccionan cos pacientes,
séntense bastente obrigados
a produciren un fármaco a partir desta molécula.
Agora é cando
pido a vosa colaboración,
axuda e ideas.
A diferenza dunha empresa farmacéutica,
non temos unha liña de distribución onde colocar as moléculas.
Non temos un equipo de vendedores e comerciantes
que nos digan como colocar o fármaco fronte ó resto.
O que si temos é a flexibilidade de ser un centro académico,
onde traballa xente competente, motivada e
entusiasta, e esperamos que con fondos,
para levarmos estas moléculas cara o paso clínico
á vez que preservan a nosa capacidade
para compartir o prototipo co resto do mundo.
A molécula pronto deixará o noso laboratorio
para trasladarse a unha nova pequena compañía
chamada Tensha Therapeutics.
En realidade é a cuarta destas moléculas
que se "gradúa" no noso laboratorio de descubrimentos.
Dúas delas, un fármaco tópico
para o linfoma de pel,
unha substancia oral para tratar o mieloma múltiple,
están a piques de comezar
o seu primeiro ensaio clínico, en xullo deste ano.
Para nós é un gran e estimulante fito.
Quero deixarvos dúas ideas.
En primeiro lugar,
o excepcional da nosa investigación:
non foi tanto a ciencia, senón a estratexia;
isto foi para nós un experimento social.
Queriamos comprobar que pasaría
se fósemos tan abertos e honestos
nas primeiras fases da investigación química
como puidésemos.
Esta cadea de letras, números,
símbolos e parénteses
que se pode mandar nun SMS,
ou twittear mundialmente,
é a fórmula química do noso composto.
É a información que precisamos
das compañías farmacéuticas,
a información
de cómo estes prototipos poderían funcionar.
Pero esta información é xeralmente secreta.
Así que nós esperamos
sacar partido dos abraiantes éxitos
da industria científica informática, dous principios:
o código aberto e o "crowdsourcing",
para acelerar de maneira
responsable e rápida o acceso dos pacientes
ás terapias dirixidas.
Agora o modelo empresarial inclúevos a todos vós.
Esta investigación finánciaa o público.
Finánciana fundacións.
E unha cousa que aprendín en Boston
é que a xente de aquí faría calquera cousa polo cancro, e é algo que adoro.
Recorrer o estado en bicicleta, subir e baixar o río...
(Risos)
En ningunha outra parte teño visto
un apoio semellante
para o estudo do cancro.
Así que quero dárvos as grazas
pola vosa participación, colaboración
e sobre todo pola vosa confianza nas nosas ideas.
(Aplausos)
עברתי לבוסטון לפני 10 שנים, משיקגו,
עם עניין בסרטן ובכימיה.
אתם אולי יודעים שכימיה היא מדע יצירת המולקולות --
או לטעמי, תרופות חדשות לסרטן.
ואולי אתם יודעים גם, שלמדע ורפואה,
בוסטון היא סוג של חנות סוכריות.
אתם לא יכולים לגנוב תמרור עצור בקיימברידג'
בלי לפגוע בסטודנט.
הבר נקרא נס המדע.
השלטים אומרים "שטח מעבדה פנוי."
וזה בטוח להגיד שב 10 שנים האלו,
חזינו בתחילתה
של מהפכה מדעית -- זו של רפואת גנים.
אנחנו יודעים יותר על החולים שנכנסים לקליניקות שלנו עכשיו
מאשר אי פעם.
ואנחנו מסוגלים, סוף סוף, לענות על השאלה
שהיתה חשובה כל כך הרבה שנים:
למה יש לנו סרטן?
המידע הוא גם מאוד מהמם.
אתם אולי יודעים,
עד עכשיו זו רק הזריחה של המהפכה,
אנחנו יודעים שיש אולי 40,000 מוטציות
שמשפיעות על יותר מ10,000 גנים,
ושיש 500 מהגנים האלו
שהם ממש גורמים,
מיצרים סרטן.
ועדיין בהשוואה,
יש לנו בערך תריסר תרופות ממוקדות.
וחוסר היכולת הזו של רפואת הסרטן
באמת פגעה בבית כשאבי אובחן
עם סרטן לבלב.
לא הטסנו אותו לבוסטון.
לא ריצפנו את הגנום שלו.
זה היה ידוע במשך עשורים
מה גורם לממאירות הזו.
אלה שלושה חלבונים --
Ras, MIC ו P53.
זה מידע ישן שידענו משנות השמונים,
ועדיין אין תרופה שאני יכול לרשום
לחולה עם זה
או הרבה סוגים אחרים של גידולים
שנגרמים משלושת הרוכבים האלה
של האפוקליפסה שהיא סרטן.
אין תרופות ל Ras, MIC ו P53.
ואתם אולי תשאלו בצדק: למה זה?
והתשובה המדעית אבל לחלוטין לא מספקת
היא שזה קשה מדי.
זה שלא משנה מאיזה סיבה,
שלושת החלבונים האלו נכנסו לחלל בשפת התחום שלנו
שנקרא הגנום הבלתי ניתן לטיפול בתרופות --
שזה כמו לקרוא למחשב בלתי ניתן לגלישה
או לירח בלתי ניתן להליכה.
זה מושג נוראי של המקצוע.
אבל מה שהוא אומר
זה שלא הצלחנו לזהות כיס שומני בחלבונים האלו,
אליו אנחנו, כמנעולנים מולקולריים,
יכולים להתאים מולקולה אורגנית קטנה ואקטיבית,
או חומר תרופתי.
עכשיו כשלמדתי רפואה קלינית
והמטולוגיה ואונקולוגיה
והשתלת תאי גזע,
מה שהיה לנו במקום,
עובר ברשת הרגולטורית בFDA,
היו החומרים האלו --
ארסניק, תלידומיד
והנגזרת הכימית הזו
של גז חרדל.
וזו המאה ה 21.
וכך, אני מניח שתגידו, לא מרוצה
מביצועי ואיכות התרופות האלו,
חזרתי בחזרה ללימודי הכימיה
עם הרעיון
שאולי בלימוד המקצוע הכימיה התגליתית
ולגשת לזה בהקשר של העולם החדש הזה
של קוד פתוח,
קוד הקהל,
הרשת השיתופית שיש לנו גישה אליה עם האקדמיה,
שאולי מהר יותר
נוכל להביא תרופות ממוקדות
לחולים שלנו.
אז בבקשה התייחסו לזה כאל עבודה בהתהוותה,
אבל הייתי רוצה לספר לכם סיפור היום
על סרטן מאוד נדיר
שנקרא קרציומה אמצעית,
על חלבון המטרה,
החלבון הבלתי ניתן לטיפול בתרופות שגורם לסרטן הזה,
שנקרא BRD4,
ועל מולקולה
שפותחה במעבדתי במכון מחקר הסרטן דנה פארבר
שנקרא JQ1, שאנחנו קוראים לה בחיבה ג'ון צ'שי,
על שם הכימאי שיצר את המולוקלה הזו.
עכשיו BRD4 הוא חלבון מעניין.
אתם אולי תשאלו את עצמכם, עם כל הדברים שהסרטן עושה כדי להרוג את החולה שלנו,
איך הוא זוכר שהוא סרטן?
כשהוא מלפף את הגנום שלו,
מתפצל לשני תאים ומתפתל שנית,
למה הוא לא הופך לעין, או לכבד,
מפני שיש לו את כל הגנים לעשות את זה?
הוא זוכר שהוא סרטן.
והסיבה היא שסרטן, כמו כל תא בגוף,
שם סימניות מולקולריות קטנות,
פתקיות פוסט-איט קטנות,
שמזכירות לתא "אני סרטן; אני צריך להמשיך לגדול."
והפתקיות האלו
מערבות את החלבון הזה ואחרים מסוגו --
שנקראים ברומודומיינים.
אז פיתחנו רעיון, הגיון,
שאולי, אם ניצור מולקולה
שמונעת מהפתקית מלהדבק
על ידי כניסה לכיס הקטן
בבסיס החלבון המסובב,
אז אולי נוכל לשכנע תאי סרטן,
בעיקר את אלה שמכורים לחלבון הBRD4 הזה,
שהם לא סרטן.
אז התחלנו לעבוד על הבעיה הזו.
פיתחנו ספריות של חומרים
ולבסוף הגענו לזה ולחומר דומה
שנקרא JQ1.
עכשיו מאחר ואנחנו לא חברת תרופות,
היינו יכולים לעשות דברים מסויימים, היתה לנו גמישות מסויימת,
שלתעשייה פרמצבטית אין.
פשוט התחלנו לשלוח את זה לחברים.
יש לי מעבדה קטנה.
חשבנו שפשוט נשלח את זה לאנשים ונראה איך המולקולה מתנהגת.
ושלחנו את זה לאוקספורד באנגליה
שם קבוצת קריסטלוגרפים מוכשרת סיפקה את התמונה הזו,
שעזרה לנו להבין
בדיוק איך המולקולה הזו כל כך בעלת יכולת לטיווח החלבון הזה.
לזה אנחנו קוראים התאמה מושלמת
של לחיצה משלימה, או כמו כפפה על היד.
עכשיו זה סרטן מאוד נדיר,
זה שמכור ל BRD4.
אז עבדנו עם דוגמיות של חומר
שנאספו על ידי פתולוג צעיר בבית החולים לנשים בבריגהם.
וכשטיפלנו בתאים האלה במולקולה הזו,
הבחנו במשהו ממש מדהים.
תאי הסרטן,
קטנים, עגולים ומתחלקים במהירות,
גידלו מין זרועות ושלוחות.
הם שינו צורה.
למעשה, תאי הסרטן
שכחו שהם סרטן
והפכו לתאים רגילים.
זה מאוד הלהיב אותנו.
השלב הבא היה להכניס את המולקולה הזו לעכברים.
הבעיה היחידה היתה שאין מודל עכברי לסרטן הנדיר הזה.
אז בזמן שעשינו את המחקר הזה,
אני טיפלתי בכבאי בן 29 מקונטיקט
שהיה ממש בסוף חייו
עם הסרטן חשוך המרפא הזה.
הסרטן המכור לBRD4 הזה
גדל בריאתו השמאלית.
והיה לו צינור בחזה שניקז חלקיקי פסולת קטנים.
וכל משמרת טיפול
היינו זורקים את החומר הזה.
אז ניגשנו אל החולה הזה
ושאלנו אותו אם יוכל לשתף איתנו פעולה.
האם נוכל לקחת את החומר הסרטני היקר ורב הערך הזה
מצינור החזה שלו
ולהסיע אותו לצד השני של העיר ולהכניס אותו לתוך עכברים
ולנסות לעשות ניסוי קליני
ולנסות בו את התרופה הנסיונית?
ובכן זה יהיה בלתי אפשרי, ובצדק, בלתי חוקי לעשות בבני אדם.
והוא הסכים.
ומרכז המשפחה לורי לדימות חיות,
הקולגה שלי, אנדרו קאנג, גידל את הסרטן הזה בהצלחה בעכברים
בלי לגעת בכלל בפלסטיק.
ואתם יכולים לראות את סריקת הPET הזו של העכבר -- pet PET.
הסרטן גדל
והמסה האדוה הגדולה הזו ברגל האחורית של החיה.
וכשאנחנו מטפלים בו עם התרכובת שלנו,
ההתמכרות הזו לסוכר,
הגדילה המהירה הזו, נעלמה.
ובחיה מימין,
אתם יכולים לראות שהסרטן הגיב.
סיימנו עכשיו את הניסויים הקליניים
בארבעה מודלים עכבריים של המחלה הזו.
וכל פעם, אנחנו רואים אותו הדבר.
העכברים עם הסרטן הזה שמקבלים את התרופה חיים,
ואלו שלא מתים במהירות.
אז התחלנו לתהות,
מה חברת תרופות היתה עושה בשלב הזה?
ובכן הם כנראה היו שומרים את הסוד הזה
עד שהיו הופכים אב טיפוס של התרופה
למוצר תרופתי פעיל.
אז עשינו בדיוק ההפך.
פרסמנו מחקר
שתאר את הממצא הזה
בשלב הניסוי הראשון.
נתנו לעולם את הזהות הכימית של המולקולה,
בדרך כלל סוד בתעשיה שלנו.
אמרנו לאנשים בדיוק איך להכין אותה.
נתנו להם את כתובת האימייל שלנו,
והצענו, שאם הם יכתבו לנו,
נשלח להם מולקולה בחינם.
בעקרון ניסינו ליצור
את הסביבה התחרותית ביותר שאפשר למעבדה שלנו.
וזה היה, לצערנו, מוצלח.
(צחוק)
מפני שעכשיו כשחלקנו את המולקולה הזו,
החל מדצמבר בשנה שעברה,
עם 40 מעבדות בארצות הברית
ו 30 באירופה --
רבות מהן חברות תרופות
שניסו עכשיו להכנס לתחום,
כדי לטפל בסרטן הנדיר הזה
שלמזלנו עכשיו,
הוא מאוד נחשק ללימוד בתעשיה.
אבל המדע שחוזר מכל המעבדות האלו
על השימוש במולקולה הזו
סיפק לנו תובנות
שאולי לא היינו מגיעים אליהן בעצמנו.
תאי לוקמיה שטופלו עם התרכובת הזו
הפכו לתאי דם לבנים רגילים.
עכברים עם מילומה מרובה,
גידול בלתי ניתן לריפוי של מח העצם,
הגיבו בדרמטיות
לטיפול בתרופה.
אתם אולי יודעים שלשומן יש זיכרון.
נחמד להיות מסוגל להדגים לכם את זה.
ולמעשה, המולקולה הזו
מונעת מתא השומן הזה, תא גזע השומן הזה,
מלזכור איך לייצר שומן
כך שעכברים בדיאטת שומן גבוהה,
כמו האנשים מעיר הולדתי שיקגו,
לא מפתחים כבד שומני,
שזו בעיה רפואית חמורה.
מה שהמחקר הזה לימד אותנו --
לא רק את המעבדה שלי, אלא גם את המכון שלנו,
ואת בית הספר לרפואה של הארוורד באופן כללי --
זה שיש לנו משאב יחודי באקדמיה
לגילוי תרופות --
שהמרכז שלנו
שבדק אולי יותר מולקולות סרטן בצורה מדעית
מכל אחד אחר,
לא יצר אחת בעצמו.
מכל הסיבות שאתם רואים מוצגות פה,
אנחנו חושבים שיש הזדמנות גדולה למרכזים אקדמאיים
להשתתף במחקר הראשוני, מסובך רעיונית
וקריאטיבי
של גילוי אבות טיפוס לתרופות.
אז מה הלאה?
יש לנו את המולקולה הזו, אבל היא עדיין לא גלולה.
היא לא זמינה אוראלית.
אנחנו צריכים לתקן את זה, כך שנוכל לתת אותה לחולים שלנו.
וכולם במעבדה,
בעיקר בקשרים עם החולים האלה,
מרגישים מחוייבים
לספק תרופה שמתבססת על המולקולה הזו.
כאן אני צריך לומר
שנוכל להעזר בעזרה שלכם ובתובנות שלכם,
ההשתתפות שלכם.
בניגוד לחברת תרופות,
אין לנו את את הצינור אליו אפשר להכניס את המולקולה הזו.
אין לנו צוות של אנשי מכירות ומשווקים
שיכולים להגיד לנו איך למצב את התרופה מול האחרות.
מה שיש לנו זה את הגמישות של מרכז אקדמי
לעבוד עם אנשים בעלי יכולת,
מונעים, מתלהבים ובתקווה ממומנים היטב
לקחת את המולקולות האלו קדימה אל
הקליניקה תוך כדי שמירת היכולת שלנו
לחלוק את אב הטיפוס עם העולם.
המולקולה הזו תעזוב בקרוב את שולחנות העבודה שלנו
ותיכנס לתוך חברת סטארט אפ קטנה
שנקראת טנשה טרפיוטיקס.
ובאמת זו המולקולה הרביעית מאלו
שמתבגרת מהצינור הקטן שלנו של מציאת תרופות,
שתים מהן -- תרופה מקומית
ללימפומה של העור,
חומר אוראלי לטיפול במיילומה מרובה --
בעצם יעברו למיטת החולה
לניסוי הקליני הזה ביולי השנה.
בשבילנו, אבן דרך גדולה ומרגשת.
אני רוצה להשאיר אתכם עם שני רעיונות.
הראשון הוא
אם משהו הוא יחודי במחקר הזה,
זה פחות המדע מאשר האסטרטגיה --
שזה בשבילנו ניסוי חברתי,
ניסוי במה יקרה
אם נהיה פתוחים וכנים
בשלב המוקדם ביותר בכימיה המחקרית
ככל האפשר.
שרשרת האותיות והמספרים
והסמלים והסוגריים
שאפשר לסמס אותה, אני מניח,
או לצייץ אותה לעולם,
היא המזהה הכימי של התרכובת שלנו.
זה המידע שאנחנו צריכים מכל
מחברות תרופות,
המידע
של איך אבות הטיפוס הראשוניים האלו אולי עובדים.
אבל המידע הזה הוא בעיקרו סוד.
אז אנחנו מחפשים בעצם
להמשיך מההצלחה המדהימה
של תעשיית מדעי המחשב שני עקרונות:
זה של קוד פתוח וזה של פיתוח על ידי הקהל
כדי להאיץ במהירות ובאחריות
את האספקה של תרופות ממוקדות
לחולים עם סרטן.
עכשיו המודל העסקי מתקשר לכל אחד מכם.
המחקר הזה ממומן על ידי הציבור.
הוא ממומן על ידי עמותות.
ודבר אחד שלמדתי בבוסטון
זה שאתם תעשו הכל בשביל סרטן -- ואני אוהב את זה.
אתם רוכבים לרוחב המדינה. אתם צועדים במעלה ובמורד הנהר.
(צחוק)
לא ראיתי באמת בשום מקום
את התמיכה היחודית הזו
למחקר הסרטן.
אז אני רוצה להודות לכם
על ההשתתפות שלכם, המעורבות שלכם
ויותר מכל על הביטחון שלכם ברעיונות שלנו.
(מחיאות כפיים)
Prije 10 godina preselio sam se u Boston, iz Chicaga,
sa zanimanjem za rak i kemiju.
Možda znate da je kemija znanost stvaranja molekula --
ili po mom ukusu, novih droga za rak.
I također možda znate da je za znanost i medicinu
Boston nešto poput trgovine slatkiša.
Ne možete svinuti znak stop na Cambridgeu,
a da ne naletite na postdiplomca.
Bar se zove Čudo Znanosti.
Plakati kažu „Dostupan laboratorij.“
I pošteno je reći da smo u ovih deset godina
svjedočili apsolutnom početku
znanstvene revolucije -- genomske medicine.
Sada, više nego ikada prije znamo o pacijentima
koji ulaze u našu klinku.
I u mogućnosti smo, konačno, odgovoriti na pitanje
koje nas je pritiskalo mnogo godina:
zašto imam rak?
Ova informacija je također prilično zapanjujuća.
Možda znate da je do sada,
u svitanju ove revolucije,
poznato da postoji možda 40.000 jedinstvenih mutacija
koje utječu na više od 10.000 gena
i da postoji 500 od tih gena
koji su dobrovoljni upravitelji,
uzroci raka.
Ipak usporedno,
imamo dvanaestak ciljanih lijekova.
A ta neadekvatnost medicine raka
zaista je pogodila srž kad je mom ocu dijagnosticiran
rak gušterače.
Nismo ga prevezli u Boston.
Nismo sekvencionirali njegov genom.
Desetljećima je poznato
što uzrokuje ovaj malignitet.
To su tri proteina --
Ras, MIC i P53.
To je stara informacija koju znamo još od osamdesetih,
no ipak još uvijek ne postoji lijek koji mogu prepisati
pacijentu s ovim
ili bilo kojim od brojnih solidnih tumora
uzrokovanih od ova tri konjanika
apokalipse koji se zovu rak.
Nema Ras, ni MIC ni P53 lijeka.
I imate svako pravo pitati: zašto je to tako?
I veoma nezadovoljavajuć, iako znanstven, odgovor je
da je preteško.
Da su iz nekog razloga,
ova tri proteina ušla u prostor u jeziku našeg područja
koji se zove genom kojeg je nemoguće liječiti --
to je kao da nazovete kompjuter nemogućim za surfanje
ili Mjesec nemogućim za hodanje.
To je užasan naziv struke.
Ali to znači
da nismo uspjeli identificirati masne džepove u ovim proteinima
u kojima poput molekularnih bravara,
možemo oblikovati aktivne, male, organske molekule
u supstancu lijeka.
Dok sam se obučavao u kliničkoj medicini
i hematologiji i onkologiji
i transplantaciji matičnih stanica,
umjesto toga imali smo,
kaskadirajući kroz regulatornu mrežu FDA,
bile su to supstance --
arsen, talidomid
i taj kemijski derivat
iperit dušika.
A ovo je 21. stoljeće.
I moglo bi se reći, nezadovoljan
učinkom i kvalitetom ovih lijekova,
otišao sam natrag u školu na kemiju
s idejom
da bi se možda učeći zanat kemije koja otkriva
i ako joj pristupim u kontekstu ovog hrabrog novog svijeta
otvorenih izvora,
izvora mase,
suradničke mreže kojoj smo pristupili unutar akademije,
da bismo možda brže
mogli donijeti moćnije i ciljane terapije
našim pacijentima.
I molim vas da ovo smatrate radom koji je u tijeku ,
ali danas bih vam želio ispričati priču
o veoma rijetkom raku
pod imenom midline karcinom,
o ciljnom proteinu,
ciljnom proteinu koji se ne može liječiti, a uzrokuje ovaj rak,
zvanom BRD4
i o molekuli
razvijenoj u mom laboratoriju u Dana Farber Institutu za rak
nazvanom JQ1 koji smo strastveno nazvali po Jun Qiju,
kemičaru koji je stvorio ovu molekulu.
BRD4 je zanimljiv protein.
Mogli biste se upitati, s obzirom na sve stvari koje rak pokušava učiniti ne bi li ubio našeg pacijenta,
kako zapamti da je rak?
Kada smota svoj genom,
podijeli se na dvije stanice i ponovo se odmota,
zašto se ne pretvori u oko, u jetru
s obzirom da ima sve potrebne gene kako bi to napravio?
Sjeća se da je rak.
A razlog tome je da rak, poput svake stanice u tijelu,
ostavlja male molekularne oznake,
male naljepnice
koje podsjete stanicu „Ja sam rak; trebao bih nastaviti rasti.“
I te naljepnice
uključuju ovaj i ostale proteine te vrste --
takozvane bromodomene.
Pa smo razvili ideju, racionalnu,
da možda, ako napravimo molekulu
koja sprječava naljepnicu da se zalijepi
prilikom ulaska u mali džep
na osnovi ovog proteina koji se vrti,
onda bismo možda mogli uvjeriti stanice raka,
naravno one ovisne o svom BRD4 proteinu
da nisu rak.
Tako smo počeli raditi na ovom problemu.
Razvili smo knjižnice spojeva
i s vremenom došli do ove i sličnih supstanci
nazvanih JQ1.
S obzirom da nismo farmaceutska tvrtka,
mogli smo raditi određene stvari, imali smo određene fleksibilnosti
za koje poštujem što ih farmaceutska industrija nema.
Počeli smo je slati našim prijateljima.
Imam mali laboratorij.
Mislili smo da bismo mogli poslati ljudima i vidjeti kako će se molekula ponašati.
I poslali smo je u Oxford u Englesku
gdje je ekipa talentiranih kristalografa osigurala ovu sliku
koja nam je pomogla da točno razumijemo
kako je ova molekula tako moćna za ovaj ciljani protein.
To je ono što zovemo savršeno slaganje
komplementarnosti oblika ili ruka u rukavici.
Dakle, ovo je veoma rijedak rak,
ovaj rak ovisan o BRD4.
Radili smo s uzorcima materijala
koje je skupio mladi patolog u bolnici Brigham Women.
I kako smo liječili te stanice s ovom molekulom,
opazili smo nešto veoma upečatljivo.
Stanicama raka,
malim i okruglima koje su se brzo dijelile,
narasle su ruke i nastavci.
Mijenjale su oblik.
Kao rezultat, stanice raka
su zaboravljale da su rak
i postajale su normalne stanice.
Zbog toga smo bili jako uzbuđeni.
Sljedeći korak bi bio staviti ovu molekulu u miša.
Jedini problem je bio u tome što nema mišjeg modela za ovaj rijedak rak.
U vrijeme kad smo radili na ovom istraživanju,
brinuo sam se za 29-ogodišnjeg vatrogasca iz Connecticuta
koji je bio na kraju svog života
s tim neizliječivim rakom.
Taj rak ovisan od BRD4
je rastao kroz njegovo lijevo plućno krilo
i imao je cijev u prsima u koji su se odlijevali mali komadići krhotina.
I za vrijeme svakog njegovanja
bacili bismo taj materijal.
Prišli smo tom pacijentu
i upitali ga bi li surađivao s nama.
Možemo li uzeti taj vrijedan i rijedak kancerogeni materijal
iz cijevi koja vodi iz njegovih prsa,
odvesti to preko cijelog grada i staviti u miša
i pokušati napraviti klinički test
i suprotstaviti mu prototip lijeka?
To bi bilo nemoguće i naravno, ilegalno napraviti na ljudima.
I on nam se obvezao.
U Lurie Obiteljskom centru za snimanje životinja,
moj kolega, Andrew Kung, uspješno je uzgojio ovaj rak u mišu
bez da je dotakao plastiku.
Možete vidjeti ovaj PET scan miša -- zovemo ga pet PET.
Rak raste
kao ova crvena, velika masa u stražnjim nogama ove životinje.
I kako ga liječimo našim spojem,
ova ovisnost o šećeru,
taj ubrzani rast je blijedio.
I na životinji koju vidite desno,
vidite da rak reagira.
Sada smo završili klinička istraživanja
na četiri mišja modela ove bolesti.
I svaki puta smo vidjeli istu stvar.
Miš s ovim rakom koji je dobio lijek živi,
a oni koji ne dobiju ubrzano umiru.
Počeli smo se pitati
što bi farmaceutska kompanija učinila u ovom trenu?
Vjerojatno bi čuvali ovu tajnu
dok ne bi prototip lijeka
pretvorili u aktivnu farmaceutsku supstancu.
Pa smo mi učinili totalno suprotno.
Objavili smo članak
koji opisuje ovo otkriće
u najranijem stadiju prototipa.
Dali smo svijetu kemijski identitet ove molekule
što je obično tajna u našoj disciplini.
Rekli smo ljudima kako smo je točno napravili.
Dali smo im naše e-mail adrese,
predlažući da, ako nam pišu,
poslat ćemo im besplatnu molekulu.
Zapravo smo pokušali stvoriti
najkonkurentniji okoliš za naš laboratorij, što je više moguće.
I to je nažalost bilo uspješno.
(Smijeh)
Zato što, sada kada smo podijelili ovu molekulu,
od prosinca prošle godine,
u 40 laboratorija u SAD-u
i još 30 u Europi --
mnoge od njihovih farmaceutskih kompanija
traže sada kako ući u taj prostor
kako bi nanišanili ovaj rijedak rak
koji je trenutno srećom,
prilično poželjan za proučavanje u toj industriji.
Ali znanost koja dolazi natrag iz svih tih laboratorija
o upotrebi ove molekule
nam je osigurala uvide
koje možda sami ne bismo vidjeli.
Stanice leukemije tretirane ovim spojem
pretvaraju se u normalne stanice bijele loze.
Miševi s multiplim mijelomima,
neizliječivim malignitetom koštane srži,
dramatično reagiraju
na liječenje ovim lijekom.
Možda znate da mast ima pamćenje.
Drago mi je što vam to mogu demonstrirati.
I zapravo, ova molekula
spriječava ovaj adipocit, ovu masnu matičnu stanicu
da se sjeti kako napraviti mast
tako da miševi na dijeti bez visokih masnoća,
poput ljudi iz mog rodnog grada Chicaga,
ne uspiju razviti masnu jetru,
koja je veliki medicinski problem.
Ono što nas je ovo istraživanje naučilo --
ne samo moj laboratorij, već naš institut
i hardvardsku Medicinsku školu još više --
jest da imamo jedinstvene resurse u akademiji
za otkrivanje lijeka --
da naš centar
koji je testirao možda više molekula raka na znanstveni način
nego na bilo koji drugi,
nikad nije sam za sebe.
Za sve razloge koje vidite ovdje nabrojene,
mislimo da postoji velika prilika za akademske centre
da sudjeluju u ovoj najranijoj, konceptualno
lukavoj disciplini
za otkriće prototipa lijeka.
Dakle, što dalje?
Imamo ovu molekulu, ali to još nije pilula.
Još nije oralno dostupna.
Moramo je popraviti da je možemo dostaviti našim pacijentima.
I svi se u ovom laboratoriju,
posebno prateći interakciju s tim pacijentima
osjećaju prilično prisiljenima
da naprave supstancu baziranu na ovoj molekuli.
Ovdje moram reći
da bi nam dobro došla vaša pomoć i vaši uvidi,
vaša suradnja.
Za razliku od farmaceutske kompanije,
nemamo cjevovod u koji možemo pohraniti ove molekule.
Nemamo tim prodavača i trgovaca
koji nam mogu reći kako smjestiti ovaj lijek nasuprot drugog.
Ono što imamo je fleksibilnost akademskog centra
da radi sa sposobnim, motiviranim,
entuzijastičnim, nadajmo se dobrostojećim ljudima
koji nose ove molekule naprijed u kliniku
dok održavaju našu sposobnost
da dijelimo prototip lijeka širom svijeta.
Ova molekula će uskoro napustiti naše klupe
i otići u malo poduzeće koja se tek pokreće
pod imenom Tensha Therapeutics.
I stvarno ovo je četvrta od ovih molekula
koja nekako završava od našeg malog cjevovoda otkrića lijeka,
od kojih će dva -- tematski lijek
za limfom kože,
oralna supstanca za liječenje multiplog mijeloma --
zapravo doći do nas
kao prvi klinički pokus u srpnju ove godine.
Za nas, velika i uzbudljiva prekretnica.
Želim vas ostaviti sa samo dvije ideje.
Prva je da
ako je išta jedinstveno u vezi ovog istraživanja,
da je to mnogo manje znanost nego strategija --
da je ovo za nas bio socijalni eksperiment,
eksperiment u kojem bi se dogodilo
da smo toliko otvoreni i iskreni
u najranijoj fazi otkrića kemijskog istraživanja
koliko možemo biti.
Ovaj niz slova, brojki,
simbola i zagrada
koja se može poslati, pretpostavljam,
ili podijeliti na Twitteru širom svijeta,
je kemijski identitet našeg prethodnog spoja.
To je informacija koju najviše trebamo
od farmaceutskih kompanija,
informacija
o tome kako bi ovi rani prototipovi lijekova mogli raditi.
Ipak, ta informacija je u velikoj mjeri tajna.
I tako zaista tražimo
kako bismo kopirali dva principa izuzetnog uspjeha
industrije računalne znanosti:
princip otvorenog izvora i princip izvora mnoštva
do brzog i odgovornog
ubrzanja pošiljke ciljanih terapeutika
do pacijenata s rakom.
Sada poslovni model uključuje sve vas.
Ovo istraživanje je financirano od strane javnosti.
Financirano je iz temelja.
I jedna stvar koju sam naučio u Bostonu
je da ćete vi ljudi sve učiniti za rak -- i volim to.
Vozite biciklom kroz državu. Hodate gore i dolje uz rijeku.
(Smijeh)
Nikada nisam zaista nigdje vidio
tu jedinstvenu podršku
za istraživanje raka.
I zato vam želim zahvaliti
na vašem sudjelovanju, vašoj suradnji
i najviše od svega vašoj vjeri u naše ideje.
(Pljesak)
Mi sono trasferito a Boston 10 anni fa, da Chicago,
con un interesse per il cancro e la chimica.
Forse sapete che la chimica è la scienza del creare molecole --
o per i miei gusti, nuovi farmaci contro il cancro.
Forse sapete anche che, per la scienza e la medicina,
Boston è il paese dei balocchi.
Non potete saltare uno stop a Cambridge
senza investire uno specializzando.
Il bar si chiama: "il Miracolo della Scienza".
I tabelloni recitano: "Spazio disponibile per laboratorio".
E' giusto dire che, in questi 10 anni,
abbiamo vissuto solo l'inizio
di una rivoluzione scientifica -- quella della medicina genomica.
Ora sappiamo molte più cose sui pazienti
che entrano nella nostra clinica.
Siamo in grado, finalmente, di rispondere al quesito
che è stato pressante per così tanti anni:
perché ho il cancro?
Questa informazione è sbalorditiva.
Forse sapete che,
finora, in quella che è solo l'alba di questa rivoluzione,
ci sono forse 40.000 mutazioni specifiche
che influiscono su più di 10.000 geni
e che 500 di questi geni
sono autentiche cause
del cancro.
Eppure abbiamo solamente
una dozzina di farmaci a disposizione.
Questa carenza della medicina contro il cancro
mi colpì profondamente quando a mio padre fu diagnosticato
un cancro al pancreas.
Non lo abbiamo portato a Boston.
Non abbiamo analizzato il suo genoma.
Si conoscono da decenni
le cause di questo tumore maligno.
Sono tre proteine --
Ras, MIC e P53.
Queste sono vecchie informazioni che abbiamo sin dagli anni '80,
tuttavia non esiste ancora una cura che io possa prescrivere
a un paziente con questo
o un altro dei numerosi tumori solidi
causati da questi tre cavalieri
dell'apocalisse che è il cancro.
Non c'è alcun farmaco per il Ras, il MIC e il P53.
Potreste giustamente chiedervi: perché?
E la risposta altamente insoddisfacente, però scientifica,
è che è troppo difficile.
Per qualsiasi ragione,
queste tre proteine sono state classificate nel nostro campo
come il genoma "undruggable" (incurabile) --
che è come dire, il computer senza accesso a internet
o la luna senza astronauti.
E' un termine orribile nel gergo medico.
Però ciò significa che
non siamo in grado di identificare uno spazio in queste proteine,
in cui inserire, come fabbri molecolari,
una piccola e attiva molecola organica
che è il farmaco.
Mentre facevo un training in medicina clinica,
ematologia, oncologia
e trapianti di cellule staminali,
ciò che invece avevamo a disposizione,
superando la rete di regolamentazione dell'FDA (Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali),
erano queste sostanze:
arsenico, talidomide
e un derivato chimico
delle mostarde azotate.
E siamo nel 21° secolo.
Insoddisfatto quindi
dalle prestazioni e dalla qualità di questi farmaci,
sono tornato alla facoltà di chimica
con l'idea
che forse imparando come viene fatta la ricerca farmaceutica
e avvicinandoci ad essa nel contesto innovativo
dell'open-source,
del crowd-source (sviluppo collaborativo),
della rete collaborativa a cui abbiamo accesso all'interno dell'accademia,
potremo più velocemente
sviluppare potenti terapie specifiche
per i nostri pazienti.
Per favore, considerate questo come un lavoro in corso,
vorrei però raccontarvi oggi la storia
di un cancro molto raro
chiamato carcinoma della linea mediana,
della proteina bersaglio,
la proteina "undruggable" che causa questo cancro,
chiamata BRD4,
e di una molecola,
sviluppata nel mio laboratorio all'istituto sul cancro Dana Farber,
chiamata JQ1, in segno di affetto per Jun Qi,
il chimico che ha sintetizzato questa molecola.
La BRD4 è una proteina interessante.
Forse vi chiederete: con tutte le cose che il cancro tenta di fare per uccidere il nostro paziente,
come si ricorda di essere un cancro?
Quando dispiega il suo genoma
e lo ritrae nuovamente quando si divide in due cellule,
perché non si trasforma in un occhio o in un fegato,
avendo tutti i geni necessari per farlo?
Si ricorda di essere cancro.
La ragione è che il cancro, come tutte le cellule del corpo,
piazza piccoli segnalibri molecolari,
simili alle etichette adesive post-it,
che ricordano alla cellula: "Sono un cancro, devo continuare a crescere."
E questi post-it
coinvolgono questa e altre proteine della sua classe --
le cosiddette bromo domain.
Abbiamo quindi sviluppato questa ipotesi:
se avessimo fatto una molecola
in grado di prevenire l'attaccamento dei segnalibri,
entrando nella piccola tasca
alla base di questa proteina girevole,
avremmo allora potuto convincere le cellule cancerogene,
sicuramente quelle dipendenti da questa proteina BRD4,
di non essere un cancro.
Abbiamo quindi iniziato a lavorare sul problema.
Abbiamo sviluppato librerie di composti
e siamo infine arrivati a questa e simili sostanze
chiamate JQ1.
Non essendo una casa farmaceutica
possiamo fare diverse cose, abbiamo una certa flessibilità
che l'industria farmaceutica non ha.
Abbiamo iniziato a spedirla via mail ai nostri amici.
Ho un laboratorio piccolo.
Abbiamo pensato di spedirla ad altre persone per vedere come si comporta.
E l'abbiamo spedita in Inghilterra, a Oxford,
dove un gruppo di talentuosi cristallografi ha generato questa immagine
che ci ha aiutato a capire esattamente
perché questa molecola è così efficace sulla proteina bersaglio.
E' ciò che noi chiamiamo un accoppiamento
perfetto, come una mano in un guanto.
Ora, questo è un tumore molto raro,
questo cancro legato al BRD4.
Abbiamo quindi iniziato a lavorare con campioni di materiale
ottenuti da giovani patologi all'ospedale Brigham Women.
Trattando queste cellule con la nostra molecola,
abbiamo scoperto qualcosa di veramente sorprendente.
Le cellule tumorali,
piccole, rotonde e in rapida divisione,
hanno sviluppato braccia ed estensioni.
Stavano cambiando forma.
In effetti, la cellula tumorale
si stava dimenticando di essere cancerogena
e stava diventando una normale cellula.
Questo ci ha entusiasmati molto.
Il passo successivo sarebbe stato mettere questa molecola nei topi.
L'unico problema era che non esisteva alcun modello di cavie per questo tumore raro.
Nel periodo in cui stavamo facendo questa ricerca,
avevo in cura un pompiere 29enne del Connecticut
che era vicino alla fine della propria vita
con questo cancro incurabile.
Questo tumore dipendente dal BRD4
si stava espandendo nel suo polmone sinistro
ed era presente un tubo di drenaggio da cui fuoriuscivano piccoli frammenti.
Avremmo buttato via questo materiale
a ogni cambio delle infermiere.
Così ci siamo avvicinati a questo paziente
chiedendo se volesse collaborare con noi.
Possiamo prendere questo raro e prezioso materiale cancerogeno
dal tubo di drenaggio,
trasportarlo dall'altra parte della città, metterlo nelle cavie
e provare a fare un trial clinico
e una stadiazione con un farmaco sperimentale?
Sarebbe stato impossibile e giustamente illegale farlo sugli esseri umani.
E lui ci obbligò.
Al centro Lurie Family per l'imaging sugli animali,
un mio collega, Andrew Kung, ha sviluppato con successo questo cancro sui topi
senza mai toccare alcun materiale da laboratorio.
Qui si può vedere la PET (Tomografia a Emissione di Positroni) di un topo.
Il cancro si sta sviluppando
sotto forma di questa enorme massa rossa nell'arto posteriore dell'animale.
Quando lo trattiamo col nostro composto,
questa aggiunta allo zucchero,
quella rapida crescita recede.
Sull'animale a destra
potete vedere che il cancro stava reagendo.
Abbiamo ad oggi completato gli studi clinici
in quattro modelli di cavie per questa malattia.
E ogni volta, osserviamo la stessa cosa.
I topi con questo cancro che ottengono il farmaco vivono,
mentre gli altri muoiono rapidamente.
Abbiamo così iniziato a chiederci:
cosa farebbe una casa farmaceutica a questo punto?
Beh, probabilmente lo terrebbe segreto
fino a che non riuscisse a trasformare questo prototipo
in un principio attivo farmaceutico.
E così noi abbiamo fatto esattamente il contrario.
Abbiamo fatto una pubblicazione
che descrive questa scoperta
al suo primissimo stadio di sviluppo.
Abbiamo dato al mondo l'identità chimica di questa molecola,
tipicamente un segreto nella nostra disciplina.
Abbiamo detto alle persone esattamente come farlo.
Abbiamo dato loro il nostro indirizzo e-mail,
suggerendo che, se ci avessero scritto,
avremmo inviato loro una molecola gratis.
In pratica abbiamo cercato di creare
l'ambiente più competitivo possibile per il nostro laboratorio.
E questo è stato, purtroppo, un successo.
(Risate)
Perché ora, da quando abbiamo condiviso questa molecola,
solo dal dicembre dello scorso anno,
con 40 laboratori negli Stati Uniti
e altri 30 in Europa --
molte aziende farmaceutiche
cercano ora di entrare in questo spazio,
di indirizzarsi verso questo tipo di tumore raro
che, per fortuna, ora
è un attraente oggetto di studio in quell'industria.
Ma la scienza che sta tornando da tutti questi laboratori
circa l'uso di questa molecola
ci ha fornito indicazioni
che non avremmo potuto ottenere da soli.
Le cellule leucemiche trattate con questo composto
si trasformano in normali globuli bianchi.
I topi affetti da mieloma multiplo,
un tumore maligno incurabile del midollo osseo,
rispondono in modo sorprendente
al trattamento con questo farmaco.
Forse sapete che il grasso ha memoria.
Bello essere in grado di dimostrarlo per voi.
E infatti, questa molecola
impedisce a queste cellule staminali adipose
di ricordare come produrre grasso
al punto che i topi, con una dieta ricca di grassi,
come la gente della mia città natale, Chicago,
non sviluppano il fegato grasso
che è un grave problema medico.
Ciò che questa ricerca ci ha insegnato --
non solo al mio laboratorio, ma al nostro istituto,
e più in generale alla Harvard Medical School --
è che abbiamo risorse uniche nel mondo accademico
per la ricerca farmaceutica --
che il nostro centro
testando le molecole del cancro in modo forse più scientifico
di ogni altro,
non ne ha mai creata una per conto suo.
Per tutte le ragioni che vedete qui elencate,
riteniamo che ci sia una grande opportunità per i centri accademici
di partecipare allo stadio iniziale di questa concettualmente intrigante
e creativa disciplina
della ricerca farmaceutica.
Quindi, qual è il passo successivo?
Abbiamo questa molecola, ma non è ancora una pillola.
Non è disponibile per via orale.
Abbiamo bisogno di sistemarla, in modo da poterla offrire ai nostri pazienti.
E tutti nel laboratorio,
soprattutto dopo l'interazione con questi pazienti,
si sentono obbligati
a fornire un farmaco sulla base di questa molecola.
Qui devo dire
che potremo usare il vostro aiuto e le vostre idee,
la vostra collaborazione.
Contrariamente a una compagnia farmaceutica,
non abbiamo una pipeline in cui depositare queste molecole.
Non abbiamo un gruppo di venditori e di operatori di marketing
che può dirci come posizionare questo farmaco contro un altro.
Ciò che abbiamo è la flessibilità di un centro accademico
per lavorare con persone competenti, motivate,
entusiaste e, si spera, gruppi di ricerca ben finanziati
per portare avanti queste molecole in ambito clinico,
pur conservando la nostra capacità
di condividere il prototipo con il mondo intero.
Questa molecola lascerà presto il nostro laboratorio
ed andrà in una piccola compagnia
di nome Tensha Therapeutics.
E veramente questa è la quarta delle molecole
che in un certo senso verrà promossa nel nostro processo di scoperta dei farmaci,
due delle quali -- un farmaco topico
per il linfoma della pelle,
una sostanza orale per il trattamento del mieloma multiplo --
sarà presto disponibile
per il primo studio clinico a luglio di quest'anno.
Per noi, una tappa importante ed emozionante.
Voglio lasciarvi con solo due idee.
La prima è che
se c'è qualcosa di unico in questa ricerca,
è più la strategia che la scienza --
perché questo per noi è stato un esperimento sociale,
un esperimento di ciò che sarebbe accaduto
se fossimo stati il più aperti e onesti
possibile in questa prima fase
della ricerca.
Questa stringa di lettere, numeri,
simboli e parentesi,
che suppongo possa essere spedita via SMS,
o via Twitter in tutto il mondo,
è l'identità chimica del nostro composto.
E' l'informazione di cui abbiamo più bisogno
dalle compagnie farmaceutiche,
le informazioni
su come questi prototipi potrebbero funzionare.
Tuttavia queste informazioni sono in gran parte un segreto.
Così noi vogliamo veramente
ricavare dai successi incredibili
dell'industria informatica due principi:
i principi di open-source e crowd-sourcing
per accelerare in modo veloce
e responsabile la diffusione di terapie mirate
ai pazienti col cancro.
Ora il modello di business coinvolge tutti voi.
Questa ricerca è finanziata dal pubblico.
E' finanziata da fondazioni.
E una cosa che ho imparato a Boston
è che voi fareste qualsiasi cosa contro il cancro -- e lo apprezzo molto.
Attraversate in bicicletta lo stato. Organizzate marce lungo il fiume.
(Risate)
Non ho veramente mai visto da nessun'altra parte
questo supporto incredibile
alla ricerca sul cancro.
Io voglio ringraziarvi
per la vostra partecipazione, la vostra collaborazione
e soprattutto per la vostra fiducia nelle nostre idee.
(Applausi)
私は癌と化学の研究をするために
10年前にシカゴから ボストンに移り住みました
化学は分子を作る学問だと お考えかもしれません
しかし 私にとっては
化学は癌の新薬を作る学問です
科学と医学にとって ボストンは
お菓子屋のようにわくわくする場所です
一時停止を無視すれば 必ず大学院生を轢いてしまいます
バーも「科学の奇跡」という店名です
「空き研究室 あります」の看板も見かけます
さて この10年の間
ゲノム医学という科学的革命が
始まったと言っても過言ではないでしょう
診察室に訪れる患者のことが
今まで以上に詳しく分かります
患者の「なぜ癌になったのか？」という
長年誰も答えることができなかった問いに
答えることができるようになりました
ここに驚くようなデータがあります
この革命は始まったばかりですが
すでに次のことが分かっています― 約40,000種の異なる変異が
10,000以上の遺伝子に起きており
そのうち500の遺伝子が
癌の真の原因です
しかし標的治療薬は
まだ10種類あまりしか存在しません
癌の治療薬の不足は
父親が膵臓癌と診断されたとき 痛感しました
ボストンでの治療や
ゲノム解析は行いませんでした
それはこの悪性腫瘍の原因が 何十年も前から知られているからです
Ras、Myc、P53という 3種類のタンパク質です
1980年代から このことは知られていました
膵臓癌 あるいは これら3種のタンパク質により
引き起こされる様々な固形癌に対して
投与できる薬はまだありません
癌はまさに「黙示録の四騎士」なのです
Ras、Myc、P53に効く薬は まだ存在しません
「なぜ？」と思われるかもしれません
答えは「難しすぎるから」です 全く納得できませんが
これが科学的な答えです
理由は定かではありませんが
これらの３種のタンパク質は 我々の業界用語で
創薬につながらない 「アンドラッガブルゲノム」と呼ばれます
ネットを使えないパソコンだとか
探検できない月だとか
あきらめを表す酷い業界用語です
それが 何を意味するかというと
これらのタンパク質に鍵穴を見つけ ― 錠前師の様に
そこに はまり込む 活性を持ち 小分子量の有機分子 ― 薬剤を
作ることに 失敗したということです
さて 私が臨床医学、血液学、腫瘍学
幹細胞移植の研修を受けている間に
起こったのは
ヒ素やサリドマイド
そしてナイトロジェンマスタード といった物質が
米国FDAの承認過程を経て
抗がん剤として 承認されたことです
21世紀なのに まだその段階なのです
これらの治療薬の効果と質に
疑問を抱いたため
化学の研究のために 大学に戻ったとも言えます
創薬化学のやり方を学んで
オープンソースや クラウドソーシング
そして大学ならではの協業ネットワークを 活用する方法で
抗体医薬を研究するために
大学に戻りました
新時代の研究方法を用いることで 強力な標的治療法を
もっと早く医療現場に 届けられるかもしれないのです
ただ この方法はまだ一般的でないと ご理解ください
今日はこれから
大変稀な正中線癌と
その原因でありアンドラッガブルな 標的タンパク質BRD4 そして
JQ1いう化合物についてお話します
JQ1は ダナファーバー癌研究所の
私の研究室で開発しました
愛着を込めて この化合物を作った化学者である
Jun Qi氏のイニシャルを使いました
さて BRD４は興味深いタンパク質です
癌は様々な方法で患者の体を 蝕もうとしますが
どうやって自分が癌だと 記憶しているのでしょうか
細胞分裂のときには ゲノムを濃縮し
２細胞に分裂し 再びゲノムを緩めます
目や肝臓をつくるための
遺伝子は揃っているのに そうはなりません
癌であることを記憶しているのです
それは 癌細胞が他の細胞と同じように
分子の「しおり」を持っていて
新しい細胞に 「君は癌細胞だ
増殖しないとだめだ」と 思い出させるからです
ブロモドメインを持つ BRD4や他のタンパク質類には
この分子レベルの「しおり」が存在します
私達は次のように考えました―
このタンパク質にある
小さなポケットにはまり込む分子を作り
この「しおり」の結合を
防ぐことができれば
BRD4依存性の癌細胞に
癌ではないと思わせることができる と考えたのです
そうして私達の探求が始まりました
化合物ライブラリーを構築し
JQ1と呼ばれる物質と
その類似物質にたどりつきました
私達は製薬会社ではありませんから
製薬会社にとっては難しい 種々の事柄や
柔軟なアプローチを取ることができます
化合物を友人に郵送し始めました
私の研究室は小さいので
何人かの研究者に送って 分子の性質を知ろうと思いました
英オックスフォードの優秀な結晶学者チームは
ある画像を送ってきて この分子が
この標的タンパク質に対して
非常に有効である正確な理由を 理解させてくれました
専門用語で形状相補性と言いますが
ぴったりとはまったのです
このBRD4依存性の癌は
とても珍しい癌です
私達は ブリガム・アンド・ウィメンズ病院の
病理学者が集めた検体を使って調べました
そして癌細胞をこの分子で処理すると
衝撃的なことが観察できたのです
小さく 丸く
増殖速度が速いその癌細胞が
腕のような突起を伸ばし始めたのです
細胞の形が変わったのです
要するに
癌細胞であることを忘れ
正常な細胞に変わっていたのです
この発見にはとても興奮しました
次のステップはマウスに この分子を投与することでしたが
この稀な癌のマウスモデルがないという 課題がありました
このとき私はコネチカット州出身の
29歳の消防士を診ていました
このBRD4依存性の完治できない癌で
末期状態にありました
癌は左肺に広範に浸潤していて
胸腔ドレーンから 少量の組織片を排出していました
看護の交代時間のたびに これを捨てます
私達は彼に協力を依頼しました
胸腔ドレーンから得られる
この貴重で稀な癌由来物質を
車で私たちの研究室に運び マウスに投与し
試験薬を使った段階の 臨床研究をさせてもらえないかと依頼しました
ヒトで試すことは もちろんできないし
違法です
同意が得られました
そしてルーリーファミリーセンターで
同僚のアンドリュー・カンが 基材への細胞接着を行なわずに
マウスの体内に 癌細胞を移植することに成功しました
これはマウスのPET画像です ペットのPETです
癌は成長し
後ろ脚にある赤く大きな腫瘤になりました
私達が作った分子を使うことで
砂糖への依存症にもたとえられる
増殖速度が抑制されました
この右のマウスでは
癌に反応が見られます
これまで４種のマウスモデルを使った
実験を行ないました
実験の結果はいつも同じです
薬物を与えられたマウスは生き延び
それ以外のマウスはすぐに死んでしまいます
次に製薬会社であればどう動くか
製薬会社ならここから先は どうするだろうかと考えました
たぶん試作薬を
活性のある薬剤にするまで
秘密にするだろうと思いましたので
逆の行動をとりました
試作薬のもっとも早い段階で
この研究成果について論文を発表したのです
通常は秘密にされる
分子の化学的同定も公開しました
合成法についても公開しました
メールアドレスも公開し
連絡をもらえれば分子のサンプルを
無料で提供すると伝えました
（笑）
自分達にとってこれ以上ないほど
競争の激しい環境を作ろうとしたのです
残念ながら... 結果は成功でした
（笑）
昨年12月から
アメリカにある40の研究施設と
ヨーロッパにある30の研究施設に
私達が見つけた化合物を提供してきました
その提供先の多くは
この珍しい癌を狙って 開発を試みている製薬会社です
業界で今この癌がターゲットとして
注目されているのは 願ってもないことです
これらの研究施設から戻ってきた
分子の使用に関する科学的知見は
自分達だけでは得られなかった 有益なものです
白血病細胞を子の分子で処理すると
健康な白血球に戻ります
骨髄の悪性疾患である
多発性骨髄腫という 不治の病を患うマウスは
この薬物による治療に
劇的に反応しました
ご存じのとおり 脂肪細胞には記憶力があります
ここに良い実例をお見せします
（笑）
この分子は
脂肪細胞、脂肪幹細胞の
脂肪の作り方の記憶を妨げます
私の地元シカゴの人々のように
脂肪分の多い食事をしているマウスでも
（笑）
重要な医学的問題である
脂肪肝を発症しないのです
この研究を通して
私の研究室だけでなく
ハーバード大医学部全体が 学んだことがあります
学会には新薬の発見に役立つ
格別の資源があるということです
私が所属する研究施設では
どこよりも多くの抗癌物質を
科学的に研究してきましたが
開発はしてきませんでした
ここに列挙した特徴を
教育研究機関は兼ね備えているので
創造性を必要とし 概念的にやっかいなところのある
まだ初期段階のプロトタイプ開発に 参加するのは
教育研究機関には大きなチャンスです
それでは何を次に行うべきでしょうか？
分子は見つけましたが 薬剤とはなっておらず
経口薬として提供できません
患者に使ってもらえるようにする 必要があります
私の研究室の誰もが
特に患者と直接関わって以来
この化合物を使った薬を世に出したいと
強く感じています
そこで皆さんにお願いです
力と知恵を貸してください
そして取り組みを一緒に進めましょう
私達には製薬会社のように
そこに分子を入れさえすればよい 新薬パイプラインはありません
競合と比較して 市場で狙うべきポジションを
教えてくれる営業や マーケターもいません
私達の強みは 教育研究機関としての柔軟性です
薬のプロトタイプを世界中で 共有できる状況を保ちながらも
優秀でやる気に溢れ そして贅沢を言えば 資金力が豊かな人たちとも協業し
新しい化合物を治療薬として
現場に届けることができる そんな柔軟性です
私達が見つけた化合物は もうすぐ私達の下を離れ
テンシャ・セラピューティックスという ベンチャー企業に移ります
私達が見つけ
送り出していく化合物はこれで4つ目です
その4つのうち
皮膚悪性リンパ腫に対する局所薬と
多発性骨髄腫の経口薬の2つが
今年7月に患者の元に 臨床試験薬として届きます
これは素晴らしい 大きな一歩です
最後に2つお伝えしたいと思います
1つは 今回の研究で独自な点があるとすれば
科学面というよりも戦略面にあります
新しい戦略の社会実験でした
創薬化学研究の最初のフェーズで
可能な限りオープンにすると
どうなるかを試す実験でした
テキストメッセージや
ツイッターで
送ることができる
この文字と数字と記号の羅列が
私達の分子の化学的特定名です
製薬会社から私たちが一番欲しいのは 創薬早期における
プロトタイプ薬剤の作用についての 情報なのです
しかしこういった情報は秘密にされています
そこで素晴らしい功績を出してきた
コンピュータサイエンス分野における 2つの原理原則を借りたいと考えます
オープンソースとクラウドソーシングの 考え方です
これらに基づき責任を持って更に迅速に
分子標的治療法を癌患者の下に 届けたいと思います
このビジネスモデルは 皆さんも対象としています
研究は一般から資金を募って行っています
財団が支援してくれています
大変素晴らしいことですが
ボストンの皆さんは癌のためなら何でもします
自転車での州横断や川沿いの チャリティーウォーク
(笑)
癌研究に対する
このような形の支援は
他では見たことがありません
皆さんのご協力と参加に感謝します
そして何よりも私達の考えを応援してくださり
ありがとうございます
（拍手）
저는 암과 화학에 대한 관심을 품고
시카고에서 보스턴으로 10년전에 이사왔습니다
화학은 분자를 만드는 과학이라는걸 여러분은 아실수도 있지만
제 취향으로는, 암을 위한 새로운 약을 만드는 과학힙니다
여러분은 또한, 과학과 제약을 위해서는,
보스톤이 사탕가게 같다는것도 아실수도 있겠죠
석박사 학생을 만나지 않고는
멈춤표지판에 차바퀴를 굴릴수가 없습니다
저 술집은 과학의 기적이라고 합니다
저 빌보드는 "연구소 자리 유효" 라고 합니다
그래서 지난 10년동안
우리가 게놈 (DNA로 구성된 유전 정보) 제약의 과학적인 혁명의
발단을 목격했다고 해도 과언이 아닐겁니다
우리는 우리 의료기관에 들어서는 환자들에관해
이전의 어느때 보다도 더 잘압니다
그리고 우리는 그렇게도 오랜동안 압박해왔던
질문에 대한 대답을 할 수 있습니다
왜 내게는 암이 있는걸까?
이 정보는 또한 상당히 망연자실합니다
여러분은
지금까지 이 혁명의 여명에서
우리가 1만개 이상의 유전자에 영향을 미친
필경 4만개정도의 독특한 돌연변이가 있다는걸 알고
이 유전체의 500개가
암을 유발하는
진정한 의미의 책임자라는것을 알고 있습니다
그럼에도 불구하고, 상대적으로
우리는 12개정도의 대상 제약을 가지고 있습니다
그리고 이 암 제약의 부적절함은
췌장암으로 제 아버지가 진단받았을때
저희가정을 타격했습니다
우리는 그를 보스턴으로 비행시키지 않았습니다
우리는 그의 게놈 (DNA로 구성된 유전 정보)을 정열시키지 않았습니다
이 악성종양이 무엇을 야기시키는지는
수십년동안 알려져왔습니다
그건 세가지 프로틴(단백질)입니다
Ras(종양형성 유전자), MIC (대식 세포를 제지하는 사이토카인) 와 P53 (P53유전자)입니다
이건 1980년대 이후로 우리가 알고 있었던 정보입니다
그럼에도 불구하고
암인 대재앙을 이 세 마부(요인)으로 야기되는
많은 고형의 종양중 한가지나 이 종양자체를 가진
환자에게 처방할 그 어떤 약도
존재하지 않습니다
Ras(종양형성 유전자), MIC (대식 세포를 제지하는 사이토카인) 와 P53 (P53유전자)에 대한 약이 없어요
여러분은 공정하게 물을수 있겠지요: 약이 없는 이유가 뭔가요?
그것에 대한 아주 불만족스럽지만 과학적인 대답은
그게 너무 힘들다는 겁니다
어떤 이유에서든지,
이 세가지 프로틴(단백질)은 우리 제약계에
약물치료할 수 없은 게놈 (DNA로 구성된 유전정보)이라 불리는 언어로 입성해서
그건 마치 수색할 수 없는 컴퓨터나
걸을수 없는 달이라고 부르는 것과 같습니다
그건 교환하기에 끔찍한 단어예요
하지만 그것이 의미하는 바는
우리가 이 프로틴(단백질)의 기름투성이의 주머니를 인지하는것에,
분자의 자물쇠 제조업자처럼
활동중인 작고 유기적인 분자나 약물에
모양을 형성하는것에 실패했다는것을 의미합니다
저는
혈액학, 종양학,
간(幹)[줄기] 세포 이식의 임상실험 제약계에서 훈련을 받는 중이었는데,
우리가 대신 보유한것은
FDA (Food and Drug Administration:식품의약청)에서
이 비소 (arsenic), 탈리도마이드(thalidomide),
그리고 이 니트로젠 겨자 가스 (nitrogen mustard gas)의
화학 파생물인 약품들을
법률적인 네트워크를 통해 폭포처럼 많이 쏟아지게 한것이었습니다
이게 21세기의 현실입니다
그래서, 이 제약분야의 수행과 질에 만족하지 않아
저는 화학전공으로
다시 학교로 돌아갔는데
발견 화학의 교역을 학습하여
그것을 오픈소스의,
크라우드 소스의
학문계이내에 우리가 액세스가있는
그 협동적인 네트워크로
우리 환자들에게
강력하고 대상을 겨냥한 치료를 제공할
이 대담한 새로운 세계의 상황에
접근하려는 아이디어를 지니고 있습니다
그러니 이것이 진행중인 작업이라고 간주해주십시오,
하지만 오늘은 제가 여러분에게
아주 희귀한 암인
미드라인 카르시노마 (midline carcinoma)라고 부르는 것에 관해서,
그 프로틴 (단백질) 대상에 관해서,
BRD4라고 부르는
이 암을 유발시키는 약물치료할 수 없는 프로틴(단백질) 대상에 대해서,
그리고 이 분자를 만든 화학자인
준 키 (Jun Qi)의 이름을 다정하게 따라 붙인
JQ1이라고 부르는 다나 파버 암 기관(Dana Farber Cancer Institute)의
제 연구소에서 발달시킨 분자에 대해 이야기하려 합니다.
자 BRD4는 흥미로운 단백질입니다
암이 우리의 환자를 죽이려고 하는 그 모든것들로, 여러분은 물을지도 모릅니다,
암은 어떻게 자기가 암이라는것을 기억하는걸까?
그게 그 유전자정보를 감싸게 되면,
두개의 세포로 갈라져 다시 풀리게됩니다,
모든 유전자들이 필연적으로 이렇게 하는것처럼
왜 그것은 눈이나, 간으로 돌리지 않을까요?
그건 자기가 암이라는것을 기억합니다
그 이유는 그 암은, 신체내부의 다른 모든 세포와 같이,
그 세포에게 "나는 암이야; 나는 계속 자라나야해" 라는
작은 분자 책갈피를,
작은 포스트잇(한쪽 끝에 특수 접착제를 칠한 부전지)을 배치합니다
그 포스트잇 메모들은
소위 브로모도메인(할로겐족 원소들; Br)이라 불리는
이것과 그 계열의 다른 프로틴(단백질)과 관련됩니다
그래서 이 빠른속도로 회전하는 프로틴(단백질)에
작은 주머니속으로 들어가서
그 배치된 메모를 꽂는것을 방지하는
분자를 만들수 있을거라는 아이디어,
이론적설명을 지어냈습니다
그런 다음에는 어쩌면 우리는
확실히 그의 BRD4프로틴(단백질)에 중독된 그들이
암이 아니라고 그 암 세포들을 설득할 수 있을지 몰랐으니까요
그래서 우리는 이 문제를 가지고 작업하기 시작했습니다
우리는 혼합물의 도서관을 발전시켰고
결국 JQ1이라고 부르는 이것과 비슷한 물질에
도달하게 되었습니다
자 제약회사가 아니기 때문에,
우리는 특정한 것을 할 수 있었고, 우리는 개별적인 제약 산업이 가지고 있지않은
특정한 융통성을 가질 수 있었습니다
우리는 우리의 친구들에게 그것을 우송하기 시작했습니다
제게는 작은 연구소가 있습니다
우리가 생각해낸것은 그것을 사람들에게 보내서 그 분자가 어떤 행동을 하는지 보자는 것이었습니다
그래서 우리는 그것을 영국의 옥스포드로,
이 분자가 이 프로틴(단백질) 타겟에 어떻게 그렇게도 강력할 수 있는지
우리가 정확히 이해하도록 지원한
이 사진을 제공한 재능있는 결정학자 그룹에게 보냈습니다
그건 우리가 진동 상호보완성 또는 장갑을 낀 손의
완벽한 맞춤이라 부르는 것입니다
자 이것은 매우 희귀한 암인데,
이것은 BRD4에 중독된 암입니다
그래서 우리는 브리검 여성 병원(Brigham Women's Hospital)에서
젊은 병리학자에 의해 수집된 재료의 샘플로 작업했습니다
그리고 이 분자로 이 세포를 치료함에 따라,
우리는 뭔가 정말 주목할만한것을 관찰했습니다
그 암세포는,
작고 둥글고 급격히 분열하며,
이 팔과 확장부분을 길렀습니다
그것들은 형체를 바꾸었어요
사실, 그 암세포는
그게 암이라는 것을 잊고
보통의 세포가 되고 있었습니다
이것이 우리를 굉장히 흥분하게 했지요
다음 단계는 이 분자를 쥐들에게 넣는것이었습니다
단 한가지 문제는 이 희귀한 암의 모델이 될만한 쥐가 하나도 없었다는 겁니다
또 우리가 이 연구를 하고 있던 그 당시에는,
저는 이 불치의 암으로
충분히 생명의 끝에 있었다고 할 수 있는
코네티컷 출신의 29세 소방대원을 돌보고 있었습니다
이 BRD4에 중독된 암은
그의 왼쪽 폐를 통해서 자라고 있었고,
그는 잔여물의 약간씩을 배출하는 흉곽 튜브를 달고 있었습니다
그래서 매번 간병인 전환시
이 물질을 버리고는 했습니다
그래서 우리는 이 환자에게 접근해서
우리와 협력할 수 있을지 물어보았습니다
우리가 이 값지고 희귀한 암적인 물질을
그의 흉곽 튜브에서 취하여
도심의 가로질러 운전해서 그것을 쥐들에게 넣어
임상적인 시도를 해보고
기본형 약으로 그것의 단계를 지을 수 있을까요?
글쎄요, 그건 불가능할 것이고, 정당히 말해서, 사람에게 하는것은 불법입니다
그리고 그가 우리에게 강요했습니다
동물 이미지를 위한 루리 패밀리 센터(Lurie Family Center)에서
제 동료인, 앤드류 컹 (Andrew Kung)은 쥐들에
플라스틱을 전혀 만지지 않고 이 암을 길렀습니다
여러분께서 우리가 애완용 PET이라 부르는 한마리 쥐의 PET (Positron emission tomography:양전자 방사 단층 X선 촬영법) 스캔을 보실 수 있으시죠
그 암은
이 동물의 붉은, 후방의 사지에 커다란 덩어리처럼 자랍니다
그래서 우리가 그것을 우리의 화합물로 치료했을때
설탕에의 이 중독,
이 급격한 성장이 쇠퇴했습니다
그리고 오른쪽의 그 동물에서
여러분은 그 암이 반응하는것을 보십니다
이제 우리는 이 질병의 네 마리의 쥐 모델에서
임상실험을 완료했습니다
그리고 매번, 우리는 같은것을 목격합니다
그 약을 받은 이 암을 가진 쥐는 살고,
그 약을 받지않은 쥐는 죽습니다
그래서 우리는
이 시점에서 제약회사는 어떻게 할까? 라고 궁금해했습니다
글쎄요 그들은 이 사실을
그들이 기본형의 약을
활동적인 제약의 물질로 바꾸기까지는 비밀로 할 확률이 높습니다
그래서 우리는 바로 그 반대로 했습니다
우리는 가장 초기의 기본형 단계에서
이 결과를 설명하는
논문을 발행했습니다
우리는 우리 학문분야에서는 전형적으로 비밀인
이 분자의 화학적 정체성을 세계에 제공했습니다
우리는 사람들에게 그걸 만드는 방법을 정확히 알려주었지요
우리는 우리의 이메일 주소를 제공하여,
만일 우리에게 글을 적어보낸다면
우리가 무료 분자를 보내주겠다고 제안했지요
우리는 기본적으로 우리 연구소를 위해 가능한한
가장 경쟁적인 환경을 조성하려고 노력한 것이지요
그래서 이것은, 불행하게도, 성공적이었습니다
(웃음)
왜냐하면 이제 우리가 이 분자를 공유했을때,
단지 작년 12월 이후로
지금, 정말 감사하게도,
이 희귀한 암을 대상으로 하여
이 공간으로 진입하고자 모색하는
많은 수의 제약회사들이
유럽에서는 30개 이상의 회사가
그리고 미국에서는 40개 이상의 연구소가
그 산업에서 연구하기에 상당히 바람직하게 되었습니다
하지만 이 분자의 사용에 관한
이 모든 연구소들로부터 되돌아오는
과학이 우리에게
우리가 스스로 얻은것이 아니라는 통찰력을 제공했습니다
이 화합물로 치료된 백혈병 세포는
정상적인 백혈구 세포로 변하게 되었습니다
다골수증,
골수의 치료불가능한 악성종양을 가진 쥐들이
이 약으로 한 치료에
극적으로 반응했습니다
여러분께서는 지방이 기억력이 있다는 걸 아실지도 모릅니다
여러분을 위해서 전시할 수 있어서 좋군요
사실, 이 분자는
이 지방세포를, 이 줄기세포를,
지방을 만드는 방법을 기억하는 것으로 방지합니다
고지방 다이어트를 하는 쥐들같이
시카고의 제 고향에 있는 사람들같이
주요한 의료계의 문제인
지방 간을 발달시키는것에 실패합니다
이 리서치가 우리에게,
단지 제 연구소 뿐만 아니라, 우리 기관과
더 일반적으로는 하바드 의과대학에게 가르친것은
우리가 제약의 발견에 대한
학문계에서 독특한 자원을 가지고 있다는것,
즉 우리의 시설이
과학적이 방법으로 다른 어떤 연구소보다
그 스스로는 결코 만들지 않은
더 많은 암 분자를 테스트 했을 것이라는 것입니다
여러분이 보시기에 여기 나열된 이유로,
우리는 학문적 센터를 위한 굉장한 기회가
이 프로토타입(초기) 약의 발견의
가장 초기의, 개념적으로-까다롭고
창조적인 학문분야에 참여하는데 있다고 생각합니다
그러면 다음은 뭘까요?
우리는 이 분자가 있지만, 그것은 약이 아직 아닙니다
그건 구강에 이용할만하지 않습니다
우리는 그걸 고쳐야 하고, 그래서 우리는 우리의 환자들에게 전달해야 합니다
그래서 특히 이 환자들과 상호작용을 추적하는
연구소에 있는 모든 사람들이
이 분자에 근거를 둔 약물을 전달하는것에
상당히 압도당합니다
그 압도감은 여기에 있어서
여러분의 지원과, 여러분의 통찰력과
여러분의 협력적인 참여를 우리가 이용할 수 있다고 말해야 하는겁니다
제약회사와는 달리,
우리는 우리가 이 분자들을 저축할 수 있는 파이프라인이 없습니다
우리는 이 약이 다른 약에 대항해서 위치를 정하는 방법을 우리에게 말해줄 수 있는
판매인들과 시장거래인들의 팀이 없습니다
우리가 갖고 있는것은
프로토타입 약을 전세계적으로 공유하는
우리의 능력을 보존하는 동안에
이 분자들을 병원안으로 진입시켜 운반하려는
유능하고, 동기가 부여되고, 열정적이고, 바라건대 기금이 잘 비축된
사람들과 일하는 학문적 센터의 융통성입니다
이 분자는 곧 우리의 벤치를 떠나
텐샤 치료법 (Tensha Therapeutics)이라고 부르는
작고 새로 시작한 회사로 들어갈 것입니다
그리고 진정으로 이것은 이 분자의
약 발견의 우리의 작은 파이프라인으로부터 졸업하는 종류의 네번째것입니다
그것중 2개는 -
피부의 림프종을 위한 논제가 되는 약인데,
다발성 골수종의 치료를 위한 구강 약물이
이해 7월에 첫번째 임상 실험을 위해
우리에게 아주 가깝게 오게 될 것입니다
우리를 위해서는 아주 중요하고 흥이나는 이정표이지요
저는 여러분에게 두가지 아이디어를 남기고 싶습니다
첫번째는
이 리서치에 관해 특별한 것이 있다면,
그건 전략보다는 과학이 덜 차지했다는 것입니다--
즉 이것은 우리에게는 만약 우리가
발견 화학 리서치의 가장 이른 단계에서
우리가 될 수 있었듯이
우리가 개방적이고 정직하다면 무슨일이 일어나게 될지에 대한
사회적인 실험이었다는 것입니다
가정컨대, 텍스트화될 수 있고,
세계적으로 트위터될 수 있는
글자들과 숫자들과
심볼들과 괄호들은
우리의 프로 화합물의 화학적인 정체성입니다
그것은 이 초기의 프로토타입 약이
작용할 수 있는 방법의
정보는 제약회사에게서
우리에게 가장 필요한 정보입니다
그럼에도 불구하고 그 정보는 대부분 비밀입니다
그래서 우리는
컴퓨터 산업의 두가지 원칙의
놀라운 성공으로부터 다운로드할
암환자에게
대상 치료법의 전달을
신속하게, 책임감있게 촉진시키는
크라우드소싱과 오픈소스의 성공방법을 진정으로 모색하고 있습니다
이제 그 사업 모델은 여러분 모두를 포함시킵니다
이 리서치는 공공에 의해 자금이 마련됩니다
그건 기금에 의해 자금이 마련됩니다
제가 보스턴에서 배운 한가지는
사람들이 암을 위해서는 무엇이든지 한다는 것입니다--그리고 저는 그점을 정말 좋아합니다
주를 가로질러 자전거를 탑니다. 강을 따라 걸어 올라가고 내려갑니다
(웃음)
저는 암 리서치를 위한
이러한 특별한 지원을
다른곳에서는 본적이 없습니다
그래서 저는 여러분의 참여를,
여러분의 협력과
가장 중요하게는 우리의 아이디어에 대한 여러분의 자신감에 대해 감사드리고 싶습니다
(박수)
Aš persikėliau iš Čikagos į Bostoną prieš 10 metų,
besidomėdamas vėžiu ir chemija.
Tikriausiai žinote, kad chemija yra molekulių kūrimo mokslas
arba, kaip man patinka, naujų vaistų nuo vėžio.
Jūs taip pat tikriausiai žinote, kad mokslui ir medicinai
Bostonas lyg saldainių parduotuvė:
Kembridže negali pravažiuoti "Stop" ženklo,
neatsitrenkęs į studentą;
dirba baras, vadinamas "Mokslo stebuklu";
afišų lentos skelbia - "Laisva laboratorija".
Ir būtų teisinga sakyti, kad per tuos 10 metų
mes stebėjome pačią
mokslo revoliucijos pradžią genų medicinos srityje.
Dabar mes žinome daugiau apie pacientus,
ateinančius į mūsų kliniką, nei kada nors anksčiau.
Ir galiausiai mes galime atsakyti į klausimą,
kankinusį mus tiek daug metų:
kodėl aš sergu vėžiu?
Ši informacija yra taip pat gana sukrečianti.
Jums tikriausiai žinoma, kad
kol kas, pačioje šios revoliucijos aušroje,
mes žinome, kad yra galbūt 40 000 unikalių mutacijų,
veikiančių daugiau kaip 10 000 genų
ir kad 500 šių genų,
yra tikrieji proceso vairuotojai -
vėžio sukėlėjai.
Tačiau palyginimui,
mes turime apie tuziną tikslinių vaistų.
Ir šis neatitikimas vėžio medicinoje
iš tiesų skaudžiai smogė man,
kai mano tėvui buvo diagnozuotas kasos vėžys.
Mes nepervežėme jo į Bostoną.
Mes neiššifravome jo genomo.
Dešimtmečiais yra žinoma,
kas sukelia šį piktybinį auglį.
Tai trys baltymai -
Ras, Myc ir p53.
Tai sena informacija, mums žinoma nuo maždaug devinto dešimtmečio,
tačiau nėra vaistų, kuriuos galėčiau išrašyti
pacientams nuo šio
ar daugelio kitų standžiųjų navikų,
sukeltų šių trijų raitelių,
valdančių apokalipsę - vėžį.
Nėra vaistų nei nuo Ras, nei nuo Myc, nei nuo p53.
Ir jūs galite teisingai paklausti: kodėl taip yra?
Ir štai labai nepatenkinantis, nors ir mokslinis, atsakymas -
tai yra per sunku.
Dėl kažkokių priežasčių
šie trys baltymai pateko į mūsų srities leksikoną
kaip "nepagydomas genomas";
tai tas pats, kas kompiuterį pavadinti neprogramuojamu,
arba mėnulį nevaikščiojamu.
Tai baisus profesinis terminas.
Jis reiškia,
kad mums nepavyksta tuose baltymuose nustatyti gličios kišenės,
į kurią mes, kaip kokie molekuliniai šaltkalviai,
galėtumėm įterpti aktyvią, mažą, organinę molekulę
arba vaistus.
Tačiau dabar, kai aš mokiausi klinikinės medicinos,
hematologijos ir onkologijos,
ir kamieninių ląstelių transplantacijos,
vietoj to mes turėjome
JAV Maisto ir Vaistų Valdybos biurokratiniais tinklais keliaujančias
chemines medžiagas -
arseną, talidomidą
ir cheminius junginius
iš azoto iprito dujų.
Ir tai yra dvidešimt pirmas amžius.
Ir todėl, spėju, jūs pasakytumėt - nepatenkintas
šių vaistų veikimu ir kokybe
grįžau atgal į chemijos mokslus
su idėja,
kad galbūt mokydamiesi chemijos išradimų amato
ir matydami jį kontekste šio drąsaus naujo pasaulio su
atviru informacijos šaltiniu,
masiniu šaltiniu,
bendradarbiavimo tinklu, prieinamu mums akademinėje bendruomenėje
mes galėtumėme daug greičiau
suteikti stiprius ir tikslingus gydymus
savo pacientams.
Taigi priimkite tai, kaip vykstantį procesą,
o šiandien norėčiau jums papasakoti istoriją
apie labai retą vėžio rūšį,
vadinamą vidurinės linijos karcinoma,
apie baltymą,
vaistų nepasiekiamą baltymą, sukeliantį šį vėžį,
vadinamą BRD4,
ir apie molekulę,
sukurtą mano laboratorijoje Dana Farber Vėžio institute,
pavadintą JQ1, meiliai vadinamą Jun Qi
chemiko, sukūrusio šią molekulę, garbei.
BRD4 yra įdomus baltymas.
Jūs galite savęs paklausti, kaip vėžys, visokiausiais būdais bandydamas nužudyti mūsų pacientą,
prisimena, kad jis yra vėžys?
Kai ląstelės susuka savo genomą,
kiekviena pasidalina į dvi ląsteles ir vėl jį išvynioja,
kodėl jos nevirsta į akį, į kepenis,
jei jos turi visus tam reikalingus genus?
Jos prisimena, kad yra vėžys.
Ir to priežastimi yra tai, kad vėžys, kaip ir kiekviena kūno ląstelė,
padeda mažas molekulines žymes,
mažus lipnius užrašų lapelius,
kurie primena ląstelei: "Aš esu vėžys, aš turiu nesustodamas augti."
Ir tie priminimo lapeliai
yra susiję su šiuo ir kitais jo klasės baltymais,
taip vadinamais bromodomeinais.
Todėl mes išvystėme idėją, motyvuotą pagrindą manyti,
kad galbūt, jei mes sukurtume molekulę,
kuri neleistų priminimo lapeliui prikibti,
įsiterpiant į tą mažą kišenę
besisukančio baltymo pagrinde,
tada galbūt mums pavyktų įtikinti vėžio ląsteles,
būtent tas, priklausomas nuo BRD4 baltymo,
kad jos nėra vėžys.
Ir taip mes pradėjome dirbti su šia užduotimi.
Mes sudarėme junginių katalogus
ir galiausiai sukūrėme šią ir panašias medžiagas,
pavadintas JQ1.
Nebūdami vaistų gamintoju,
mes galėjome kai ką daryti, turėdami tam tikrą veiksmų laisvę,
kurią aš gerbiu ir kurios farmacijos pramonė neturi.
Mes tiesiog pradėjome siuntinėti tai mūsų draugams.
Aš turiu maža laboratoriją.
Mes galvojome tiesiog nusiųsti tai žmonėms ir pažiūrėti, kaip molekulė elgsis.
Ir mes nusiuntėme tai į Oksfordą Anglijoje,
kur grupė talentingų kristalografų pateikė šį vaizdą,
padėjusį mums suprasti,
kuo iš tiesų ši molekulė taip stipriai veikia šį baltymą.
Tai yra tai, ką mes vadiname idealiu
formos užpildymu arba ranka pirštinėje.
Taigi tai yra labai retas vėžys,
nuo BRD4 priklausomas vėžys.
Mes dirbome su medžiagos pavyzdžiais,
surinktais jaunų patologų iš Brigham moterų ligoninės.
Ir kai mes gydėme šias ląsteles su šia molekule,
mes pastebėjome kai ką labai nepaprasto.
Vėžio ląstelės -
mažos, apvalios ir sparčiai besidauginančios-
išaugino šias šakas ir pailgėjimus.
Jos keitė formą.
Faktiškai, vėžinė ląstelė
užmiršo, kad ji buvo vėžinė,
ir tapo normalia ląstele.
Tai mus labai pradžiugino.
Kitas žingsnis buvo įterpti šias molekules į peles.
Vienintelė problema - nebuvo pelės modelio šiam retam vėžiui.
Ir tuo metu, kai mes vykdėme šį tyrimą,
aš prižiūrėjau 29 metų amžiaus gaisrininką iš Konektikuto,
kuris buvo prie pat gyvenimo pabaigos
dėl šio nepagydomo vėžio.
Šis nuo BRD4 priklausomas vėžys
augo jo kairiame plautyje,
todėl jis turėjo krūtinėje vamzdelį, išleidžiantį mažus gabalėlius atliekų.
Kiekvieną slaugos pamainą
mes išmesdavome šias medžiagas.
Taigi mes kreipėmės į šį pacientą
ir paklausėme, ar jis nebendradarbiautų su mumis.
Ar mes negalėtumėme paimti šią brangią ir retą vėžinę medžiagą
iš vamzdelio jo krūtinėje,
nugabenti ją į kitą miesto pusę, įterpti ją į peles,
pabandyti atlikti klinikinį bandymą
ir parengti vaisto prototipą.
Tiesa, būtų neįmanoma ir, teisingiau, nelegalu atlikti tai su žmonėmis.
Ir jis mums leido.
Lurie šeimos centre gyvūnų vaizdiniam tyrimui
mano kolega Andrew Kung sėkmingai užaugino šį vėžį pelėse
visai nepaliesdamas plastmasės.
Ir jūs matote šią pelės PET nuotrauką, kurią mes vadiname "gyvūnėlis PET".
Vėžys auga
kaip ši raudona didelė masė užpakalinėje šio gyvūno kojoje.
Ir kai mes gydome jį su savo junginiu,
ši priklausomybė nuo cukraus,
šis greitas augimas pamažu sulėtėjo.
Ir gyvūno dešinėje
jūs matote, kad vėžys sureagavo.
Mes jau užbaigėme klinikinius bandymus
su keturiomis pelėmis - šios ligos modeliais.
Ir kiekvieną kartą mes matome tą patį -
pelės su vėžiu, gaunančios vaistą, gyvena,
o tos, kurios negauna, nudvėsia.
Mes pradėjome domėtis,
ką farmacinės įmonės dabar darytų?
Jos, greičiausiai, tai laikytų paslaptyje,
kol vaisto prototipo nepaverstų
į aktyvią vaistinę medžiagą.
O mes padarėme kaip tik priešingai.
Mes išspausdinome straipsnį,
aprašantį šį atradimą
anksčiausioje prototipo stadijoje.
Mes pateikėme pasauliui šios molekulės cheminę tapatybę,
paprastai laikomą paslaptimi mūsų srityje.
Mes tiksliai papasakojome žmonėms, kaip ją pagaminti.
Mes davėme jiems savo elektroninio pašto adresą,
pakišdami mintį, kad jei jie parašys mums,
mes išsiųsime nemokamą molekulę.
Iš esmės, mes pabandėme sukurti
kiek įmanoma labiausiai konkurencingą aplinką savo laboratorijai.
Ir tai, nelaimei, pavyko.
(Juokas)
Ir dabar, kai dalinomės šia molekule
nuo praėjusių metų gruodžio
su 40 laboratorijų Jungtinėse Amerikos Valstijose
ir dar 30 Europoje -
daugelis iš jų priklauso farmacinėms įmonėms,
dabar siekiančioms patekti į šią erdvę,
nusitaikyti į šį retą vėžį,
kurį, laimei, dabar
norima tyrinėti šioje pramonėje.
Tačiau mokslinių tyrimų rezultatai, pasiekiantys mus iš visų šių laboratorijų
apie šios molekulės panaudojimą,
suteikė mums įžvalgų,
kurių patys mes galėjome ir neturėti.
Leukemijos ląstelės, gydytos su šiuo junginiu,
virto į normalius baltuosius kraujo kūnelius.
Pelės su mieloma,
nepagydomu kaulų čiulpų susirgimu,
sureagavo dramatiškai
į gydymą šiuo vaistu.
Jūs tikriausiai žinote, kad riebalai turi atmintį.
Puiku, kad galiu tai pademonstruoti jums.
Ir iš tikrųjų, ši molekulė
neleidžia nutukimui, riebalų kamieninei ląstelei,
prisiminti, kaip pagaminti riebalus,
todėl pelėms, kurios šeriamos labai riebiu maistu,
kaip ir mano tėvynainiai Čikagoje,
riebalai nesikaupia ant kepenų,
kas yra didžiulė medicininė problema.
Ko šis tyrimas išmokė mus,
ne tik mano laboratoriją, bet ir mūsų institutą
ir Harvardo Medicinos mokyklą apskritai,
yra tai, kad akademinėje bendruomenėje turime unikalių resursų
vaistų atradimams;
kad mūsų centras
moksliškai ištyrė, tikriausiai, daugiau vėžio molekulių,
nei kuris kitas,
niekada neatlikęs nė vieno tyrimo savarankiškai.
Dėl visų priežasčių, kurias matote čia išvardintas,
mes manome, kad akademiniai centrai turi puikią galimybę
dalyvauti ankstyviausioje, konceptualiai painioje
ir kūrybingoje
prototipinių vaistų atradimo stadijoje.
Taigi kas toliau?
Mes turime šią molekulę, bet tai dar ne piliulė.
Jos negalima išgerti.
Mums reikia tai sutvarkyti, kad galėtumėme pateikti ją savo pacientams.
Ir kiekvienas laboratorijoje,
ypatingai po bendravimo su pacientais,
jaučiasi turį
pateikti vaistą, šios molekulės pagrindu.
Būtent čia aš turiu pasakyti,
kad mes galėtumėme pasinaudoti jūsų pagalba ir įžvalgomis,
jūsų dalyvavimu bendradarbiaujant.
Priešingai nei farmacinė įmonė,
mes neturime gamybinės linijos, į kurią galėtumėme įvesti šias molekules.
Mes neturime pardavimų ir rinkodaros komandos,
kuri galėtų pasakyti mums, kaip pateikti šį vaistą kitų atžvilgiu.
Ką mes tikrai turime, tai akademinio centro lankstumą
dirbti su kompetentingais, motyvuotais,
entuziastingais, tikiuosi, gerai finansuojamais žmonėmis,
pateikiant šias molekules klinikai,
tuo pačiu išsaugant mūsų gebėjimą
dalintis vaistų prototipu su visu pasauliu.
Ši molekulė greitai paliks mūsų suolus
ir pateks į mažą startinę bendrovę,
vadinamą Tensha Therapeutics.
Iš tikrųjų tai yra ketvirta iš šių molekulių,
išleistų iš mūsų nedidelės vaistų išradimo linijos,
(dvi iš kurių - žymus vaistas
nuo odos limfomos,
geriamas mielomos gydymo preparatas)
kuri pasieks paskutinę stadiją
sulig pirmu klinikiniu bandymu šių metų liepą.
Mums tai - esminė ir jaudinanti riba.
Aš norėčiau palikti jus tik su dviem idėjomis.
Pirma,
jei kas nors yra unikalaus šiame tyrime,
tai yra mažiau mokslas nei strategija -
tai buvo mums socialiniu eksperimentu,
atskleidžiančiu, kas atsitiktų,
jei mes būtume atviri ir sąžiningi
ankstyviausioje cheminių tyrimų atradimų stadijoje,
kiek tik galima.
Ši raidžių ir skaičių,
simbolių ir skliaustų seka,
kuri, mano manymu, gali būti išsiuntinėta
ar išplatinta per Twitter po visą pasaulį,
yra mūsų medicininio junginio cheminė tapatybė.
Informacija, kurios mums labiausiai reikia
iš farmacijos įmonių,
yra informacija,
kaip šie ankstyvi prototipiniai vaistai gali veikti.
Tačiau ši informacija beveik visada yra paslaptis.
Taigi mes iš tiesų siekiame
perimti iš nuostabaus pasisekimo
kompiuterinio mokslo pramonėje du principus:
atvirojo kodo ir dalijimusi užduotimis su grupe žmonių,
siekiant greitai, atsakingai
paspartinti tikslinių terapijų pateikimą
pacientams, sergantiems vėžiu.
Verslo modelis įtraukia jus visus.
Šis tyrimas yra finansuojamas visuomenės.
Jis finansuojamas fondų.
Ir vienas dalykas, kurio aš išmokau Bostone,
yra tai, kad jūs, žmonės, dėl gydimo nuo vėžio padarysite viską ... ir man tai patinka.
Jūs važinėjate per visą valstiją. Jūs vaikštot aukštyn žemyn upe.
(Juokas)
Aš iš tiesų nemačiau niekur
tokios unikalios paramos
vėžio tyrimams.
Taigi aš noriu padėkoti jums
už jūsų dalyvavimą, jūsų bendradarbiavimą
ir, visų labiausiai, už jūsų pasitikėjimą mūsų idėjomis.
(Plojimai)
Tien jaar geleden verhuisde ik van Chicago naar Boston.
Ik ben geïnteresseerd in kanker en scheikunde.
Misschien weet je dat scheikunde de wetenschap van het maken van moleculen is -
of, zoals ik het zie, nieuwe medicatie voor het behandelen van kanker.
En misschien weet je ook dat, voor wetenschap en geneeskunde,
Boston dè plek is.
In Cambridge kun je niet optrekken aan het stoplicht
zonder een masterstudent omver te rijden.
Het café heet 'Het wonder van de wetenschap'.
Op de reclameborden staat 'Laboratoriumruimte beschikbaar'.
We mogen wel stellen dat in de afgelopen 10 jaar,
we getuige geweest zijn van de start
van een wetenschappelijke revolutie - die van de genoomgeneeskunde.
We weten nu meer van de patiënten die het ziekenhuis betreden
dan ooit tevoren.
We zijn, eindelijk, in staat om de vraag te beantwoorden
die de afgelopen jaren zo zwaar op ons gedrukt heeft:
waarom heb ik kanker?
Deze informatie is duizelingwekkend.
Misschien weet je
dat we nog maar aan het begin van deze revolutie staan.
We weten dat er mogelijk 40.000 unieke mutaties zijn,
die meer dan 10.000 genen beïnvloeden,
waarvan 500 genen
bewezen veroorzakers
van kanker zijn.
In vergelijking
hebben we slechts een handvol doelgerichte geneesmiddelen.
Deze inefficiëntie van de kankergeneeskunde
kwam hard aan toen mijn vader gediagnosticeerd werd
met alvleesklierkanker.
We hebben hem niet naar Boston gebracht.
We hebben zijn genoom niet in kaart gebracht.
We weten al tientallen jaren
wat de oorzaak van deze ziekte is.
Het zijn 3 eiwitten,
Ras, MIC en P53.
Dit weten we al sinds de jaren '80,
maar er is geen geneesmiddel beschikbaar
voor een patiënt met deze of
een van de vele andere solide tumoren
veroorzaakt door deze 3 ruiters
van de apocalyps die kanker heet.
Er is geen Ras-, geen MIC-, geen P53-geneesmiddel.
Je kan terecht de vraag stellen: waarom niet?
Het onbevredigende, maar wetenschappelijke antwoord luidt:
het is te moeilijk.
Om welke reden dan ook
zijn deze 3 eiwitten in het jargon van ons vak bestempeld als
onbehandelbaar genoom,
wat hetzelfde is als het internet "on-surfbaar" te noemen
of de maan onbewandelbaar.
Het is een verschrikkelijke vakterm.
Het betekent
dat we niet in staat zijn een aanknopingspunt in deze eiwitten te vinden
waarin we, als moleculaire slotenmakers,
een klein, actief, organisch molecuul
of geneesmiddel kunnen plaatsen.
Toen ik in opleiding was voor klinische geneeskunde
en hematologie en oncologie
en stamceltransplantatie,
was het anders.
Door het netwerk van regelgeving van de Food and Drug Administration
druppelden de volgende stoffen naar beneden:
arsenicum, thalidomide (softenon)
en deze chemische afgeleide
van stikstofmosterd.
We leven in de 21ste eeuw.
Teleurgesteld door
de werking en kwaliteit van deze geneesmiddelen,
ben ik weer scheikunde gaan studeren,
met het idee
dat als ik het vak van onderzoeksscheikunde leerde
en het benaderde in de context van onze nieuwe wereld
van de open source,
de crowd source,
en de samenwerkingsverbanden in de academische wereld,
dat we misschien sneller
betere en gerichtere therapieën
voor onze patiënten zouden krijgen.
Beschouw dit daarom als werk in uitvoering.
Toch wil ik jullie een verhaal vertellen
over een zeldzame vorm van kanker,
midline carcinoom genaamd.
Over het eiwit,
het onbehandelbare eiwit dat deze vorm van kanker veroorzaakt,
BRD4 genaamd,
en over een molecuul
ontwikkeld in mijn lab van het Dana Farber Kankerinstituut
genaamd JQ1, dat we liefkozend Jun Qi noemen
naar de scheikundige die het gemaakt heeft.
BRD4 is een interessant eiwit.
Je kunt je afvragen: bij alle moeite die kanker doet om onze patiënt te doden,
hoe kan het van zichzelf onthouden dat het kanker is?
Als het z'n genoom afwikkelt,
zich splitst in 2 cellen en zich weer ontvouwt,
waarom wordt het dan geen oog of een lever?
Het heeft toch alle genen om dit te doen?
Het heeft onthouden dat het kanker is.
Dit komt omdat kanker, net als elke andere cel in het lichaam,
kleine moleculaire bladwijzers achterlaat,
kleine Post-its,
die de cel helpen te onthouden "Ik ben kanker en ik moet blijven groeien."
Deze kleine Post-its
betrekken deze en andere eiwitten van dezelfde klasse erbij,
de zogeheten bromodomeinen.
Daarom hebben we het volgende basisidee ontwikkeld:
als we een molecuul kunnen maken
dat voorkomt dat de Post-it blijft plakken
door binnen te dringen in de kleine ruimte
aan de basis van dit draaiende eiwit,
dan kunnen we de kankercellen misschien overtuigen,
vooral diegene die verslaafd zijn aan het BRD4 eiwit,
dat ze geen kankercellen zijn.
Dit was ons uitgangspunt.
We ontwikkelden overzichten van verbindingen
en kwamen uiteindelijk uit op deze en vergelijkbare stoffen,
genaamd JQ1.
Doordat we geen farmaceutisch bedrijf zijn,
konden we bepaalde dingen doen, hadden we vrijheden
die de farmaceutische industrie niet heeft.
We mailden het gewoon naar onze vrienden.
Ik heb een klein lab.
We dachten: laten we het naar mensen sturen en kijken hoe de moleculen zich gedragen.
We stuurden het naar Oxford, Engeland,
waar een groep getalenteerde kristallografen ons deze foto bezorgde,
die ons hielp begrijpen
hoe het komt dat precies dit molecuul zo krachtig is voor dit specifieke eiwit.
Dit is wat we
perfecte complementariteit noemen, het zit als gegoten.
Dit is een vrij zeldzame vorm van kanker,
deze aan BRD4 verslaafde kankercellen.
Daarom werkten we met materiaalmonsters,
verzameld door jonge pathologen van het Brigham Vrouwenziekenhuis.
Toen we deze cellen behandelden met dit molecuul,
merkten we iets bijzonders op.
De kankercellen,
klein, rond en snel delend,
kregen armpjes en uitstulpingen.
Ze veranderden van vorm.
Met als resultaat dat de kankercel
was vergeten dat ze kanker was
en zich ontwikkelde tot een normale cel.
Hier werden we heel enthousiast van.
De volgende stap zou zijn om dit molecuul bij muizen in te brengen.
Het enige probleem was dat er geen proefdiermodel van deze zeldzame vorm van kanker was.
Ten tijde van ons onderzoek
zorgde ik voor een 29-jarige brandweerman uit Connecticut
die zijn levenseinde naderde
met deze ongeneeslijke kanker.
Deze aan BRD4 verslaafde kanker
woekerde door zijn linker long.
Hij had een drain in zijn borst voor de afvoer van vervuild lichaamsmateriaal.
Tijdens elke verpleegkundige dienst
werd die drain leeggemaakt.
Daarom hebben wij deze patiënt benaderd
met de vraag of hij ons wilde helpen.
Of wij deze kostbare en zeldzame kankercellen
uit zijn drain mochten gebruiken
en ze aan de andere kant van de stad in muizen te stoppen
om zo klinisch onderzoek te doen
en ze bloot te stellen aan een prototype-geneesmiddel?
Het zou namelijk onmogelijk en, terecht, illegaal zijn om dat in mensen te doen.
Hij stemde ermee in.
In het Lurie Family Centrum voor Medische Beeldvorming bij Dieren
heeft mijn collega, Andrew Kung, met goed resultaat deze kanker in muizen laten groeien
zonder ook maar het plastic te raken.
Hier zie je de PET-scan van een muis, een "pet"-PET (pet=huisdier).
De kanker groeit
als een rode, grote massa in de achterpoot van dit dier.
Als we dit behandelen met onze verbinding,
dan zie je deze suikerverslaving,
deze snelle groei, vervagen.
In het dier aan de rechterzijde
zie je dat de kanker reageert.
We hebben klinisch onderzoek
in 4 proefdiermodellen met deze aandoening afgerond.
Telkens weer zien we hetzelfde.
De muizen met deze kanker die het middel krijgen, blijven leven
en diegene die het niet krijgen, sterven snel.
We vroegen ons daarom af:
wat zou een farmaceutisch bedrijf op dit punt doen?
Die zouden het geheim houden
totdat ze dit geneesmiddel-prototype
in een geregistreerd geneesmiddel hadden omgezet.
Daarom deden wij het tegenovergestelde.
We publiceerden
de gegevens van dit onderzoek
in de vroegste prototype-fase.
We gaven de wereld de chemische identiteit van dit molecuul,
normaal een goed bewaard geheim in ons vakgebied.
We vertelden mensen precies hoe ze het konden maken.
We gaven ze ons e-mailadres
en suggereerden dat, als ze ons zouden schrijven,
we ze een gratis molecuul toe zouden sturen.
We zorgden ervoor
dat we de meest competitieve omgeving voor ons lab creërden.
Helaas was dit erg succesvol.
(Gelach)
Want nadat we dit molecuul hadden gedeeld,
pas sinds afgelopen december,
met 40 laboratoria in Amerika
en nog eens 30 in Europa,
zijn er nu veel farmaceutische bedrijven
die de arena willen betreden
om deze zeldzame vorm van kanker aan te pakken,
die, gelukkig, momenteel
binnen de industrie een gewild onderzoeksonderwerp is.
De resultaten die terugkomen van al deze laboratoria
over het gebruik van dit molecuul
hebben ons inzichten verschaft
die we alleen waarschijnlijk nooit verkregen hadden.
Leukemiecellen die behandeld zijn met dit middel
veranderen in normale witte bloedlichaampjes.
Muizen met multipel myeloom,
een ongeneeslijke aandoening van het beenmerg,
reageren boven verwachting
op de behandeling met dit middel.
Misschien weet je dat vet een geheugen heeft.
Leuk om dit te kunnen demonstreren.
Feitelijk voorkomt dit molecuul
dat de adipocyte, deze vetstamcel,
niet meer weet hoe ze vet moet maken,
dusdanig dat muizen op een hoog calorisch dieet,
zoals de mensen in mijn thuisstad Chicago,
geen vervette lever krijgen,
wat een groot medisch probleem is.
Wat dit onderzoek heeft aangetoond,
niet alleen in mijn lab, maar in ons instituut
en Harvard Medical School in het algemeen,
is dat we unieke middelen in de academische wereld hebben
om geneesmiddelen te ontdekken.
Ons centrum
dat misschien meer kankercellen wetenschappelijk onderzocht heeft,
dan enig ander centrum,
had nooit een eigen molecule gemaakt.
Om de hier genoemde redenen
denken wij dat het een grote kans is voor academische centra
om bij te dragen aan deze vroege, conceptueel lastige
en creatieve discipline
van onderzoek naar geneesmiddelen-prototypes.
Wat is nu de volgende stap?
We hebben dit molecuul, maar het is nog geen geneesmiddel.
Het is nog niet oraal verkrijgbaar.
We moeten het zo aanpassen, dat we het kunnen toedienen aan onze patiënten.
Iedereen in ons lab,
in het bijzonder door de interactie met deze patiënten,
voelt zich genoodzaakt
om een op dit molecuul gebaseerd geneesmiddel te ontwikkelen.
Op dit punt vragen wij om
jullie hulp en inzichten,
jullie gezamenlijke deelname.
In tegenstelling tot de farmaceutische industrie
hebben wij geen reeds bestaande pijplijn waar deze moleculen in kunnen.
We hebben geen marketing- en salesmedewerkers,
die ons kunnen vertellen hoe we dit middel in de markt moeten zetten.
Wat we wel hebben, is de flexibiliteit van de academische centra
om te werken met competente, gemotiveerde,
enthousiaste en hopelijk goed gefinancieerde mensen
om verder te gaan met deze moleculen in een klinische setting
en tegelijkertijd het vermogen te behouden
om dit geneesmiddel-prototype met de wereld te delen.
Dit molecuul zal weldra vanuit ons lab
een klein startend bedrijf ingaan
genaamd Tensha Therapeutics.
Dit is het vierde van deze moleculen
dat afzwaait uit onze kleine geneesmiddelenpijplijn,
waarvan er twee - een uitwendig geneesmiddel
voor huidkanker
en een orale substantie voor de behandeling van multipel myeloom -
het bed bereiken
voor een fase één-onderzoek in juli van dit jaar.
Voor ons een grote en spannende mijlpaal.
Ik wil besluiten met slechts 2 ideeën.
De eerste is:
als er iets uniek is aan dit onderzoek,
dan is het vooral de strategie en niet zozeer de wetenschap,
aangezien dit voor ons een sociaal experiment was,
een experiment in wat er zou gebeuren
als je zo open en eerlijk mogelijk bent,
in de vroegst mogelijke ontdekkingsfase
van scheikundig onderzoek.
Deze ketting van letters, cijfers,
symbolen en haakjes
die, naar ik aanneem, per sms
of twitter de wereld kunnen rondgaan,
is de chemische blauwdruk van onze basisverbinding.
Dat is de informatie die we het hardst nodig hebben
van de farmaceutische industrie,
de informatie
over hoe deze geneesmiddelen-prototypes mogelijk werken.
Grotendeels is deze informatie nu geheim.
Zo proberen wij
van het uitzonderlijke succes
van de computerindustrie 2 principes over te nemen:
die van open source en die van crowdsourcing
om snel en verantwoord
de ontwikkeling van doelgerichte middelen te versnellen
voor de behandeling van kankerpatiënten.
Dit bedrijfsmodel raakt jullie allemaal.
Dit onderzoek is gefinancierd door burgers.
Het is gefinancierd door stichtingen.
Als er iets is dat ik in Boston geleerd heb,
is het dat men alles doet voor kanker, en daar hou ik van.
Jullie fietsen van de ene naar de andere kant van de staat. Jullie lopen de rivier op en af.
(Gelach)
Nergens anders heb ik
zulke unieke steun gezien
als voor kankeronderzoek.
Daarom wil ik jullie bedanken
voor jullie bijdrage, jullie samenwerking
en bovenal voor jullie vertrouwen in onze ideeën.
(Applaus)
Przeprowadziłem się do Chicago z Bostonu 10 lat temu,
zainteresowany nowotworami i chemią.
Chemia jest nauką o tworzeniu cząsteczek
lub, wg mnie, nowych leków przeciwnowotworowych.
Być może wiecie też, że dla nauki i medycyny,
Boston jest trochę jak sklep ze słodyczami.
W Cambridge nie da się przejechać na na czerwonym,
żeby nie potrącić jakiegoś doktoranta.
Bar nazywa się "Cud Nauki".
Billboardy mówią "Laboratium kosmiczne dostępne".
Można powiedzieć, że w ciągu 10 lat
byliśmy świadkami początku rewolucji naukowej,
mianowicie medycyny molekularnej.
Wiemy o nowych pacjentach więcej,
niż kiedykolwiek przedtem.
Wreszcie możemy odpowiedzieć na pytanie,
które nurtowało nas od wielu lat:
dlaczego mam raka?
Wiedza ta jest bardzo przytłaczająca.
Może wiecie,
że już w zaraniu tej rewolucji wiemy,
że istnieje około 40 tys. niepowtarzalnych mutacji,
które oddziałują na ponad 10 tys. genów.
i że 500 z tych genów
to prawdziwe nośniki,
przyczyny nowotworu.
Dla porównania
mamy tylko kilkanaście terapii celowanych.
Te braki w onkologii dotknęły mnie bezpośrednio,
kiedy u mojego ojca
zdiagnozowano nowotwora trzustki.
Nie polecieliśmy do Bostonu.
Nie zbadaliśmy sekwencji jego genomu.
Od dziesięcioleci wiadomo,
co powoduje takiego guza.
To trzy białka:
Ras, Myc i P53.
Wiemy od tym od lat 80.,
nie ma jednak lekarstwa, które mógłbym dać
pacjentowi z takim problemem
lub jakimkolwiek z wielu guzów litych,
wywołanych przez tych trzech jeźdźców Apokalipsy,
jakim jest nowotwór.
Nie ma lekarstwa na Ras, Myc czy P53.
Możecie zapytać: dlaczego?
Odpowiem niezadowalająco, lecz naukowo:
jest to zbyt trudne.
Z jakiegoś powodu te trzy białka
wkroczyły do języka naszej dziedziny
jako genom "nieuleczalny",
czyli jak komputer "nie-podłączalny" do internetu
lub księżyc "nie do deptania".
Jest to okrutne określenie.
W praktyce oznacza,
że nie umiemy odnaleźć słabego punktu tych białek,
w który, jak molekularni ślusarze,
moglibyśmy wpasować mały, aktywny molekuł organiczny
lub lekarstwo.
Podczas szkolenia z medycyny klinicznej,
hematologii, onkologii
oraz transplantacji komórek macierzystych,
przez korytarze
Agencji ds. Żywności i Leków,
przelewały się takie substancje jak:
arszenik, talidomid
i jego związek pochodny
czyli azotowy gaz musztardowy.
I to jest XXI wiek.
Mówiąc oględnie, niezadowolony
z osiągnięć i jakości tych leków,
wróciłem na studia chemiczne
z pomysłem,
że być może poprzez poznanie chemii odkrywczej
i poprzez kontekst nowego, wspaniałego świata
otwartego oprogramowania,
crowdsourcingu,
wspólnej sieci, dostępnej dla środowisk akademickich,
możemy szybciej zaoferować
silniejsze i celowane terapie
naszym pacjentom.
Jest to praca w toku,
ale dzisiaj chcę opowiedzieć
o bardzo rzadkim nowotworze,
nowotworze linii pośrodkowej,
o "nieleczalnym" białku docelowym,
które powoduje ten nowotwór: BRD4
oraz o cząsteczce opracowanej w moim laboratorium
w Dana Farber Cancer Institute,
nazwanym JQ1 na cześć Jun Qi,
chemika, który opracował tę molekułę.
BRD4 jest ciekawym białkiem.
Rak próbuje zabić pacjenta wieloma metodami.
W jaki sposób pamięta, że jest nowotworem?
Kiedy redukuje swój genom,
dzieli się na dwie komórki i rozwija ponownie,
dlaczego nie zamieni się w oko, w wątrobę,
skoro ma wszystkie niezbędne do tego geny?
Pamięta, że jest nowotworem dlatego,
że jak każda komórka w ciele,
umieszcza małe zakładki molekularne,
małe przylepne karteczki,
z przypomnieniem: "Jestem rakiem, muszę rosnąć".
I te karteczki
są związane z różnymi białkami tej klasy,
tzw. bromodomenami.
Założyliśmy więc,
że gdybyśmy stworzyli molekułę,
zapobiegającą przyklejeniu się karteczki
poprzez dotarcie do małej kieszeni
u podstawy wirującego białka,
może przekonalibyśmy komórki rakowe,
zwłaszcza te uzależnione od białka BRD4,
że nie są one nowotworem.
Rozpoczęliśmy pracę.
Opracowaliśmy biblioteki związków
i w końcu otrzymaliśmy kilka substancji,
czyli JQ1.
Nie będąc firmą farmaceutyczną,
mamy pewne możliwości,
których rynek farmaceutyczny nie ma.
Rozesłaliśmy to do kolegów.
Mam małe laboratorium.
Wysłaliśmy cząsteczkę innym do zbadania.
Wysłaliśmy ją też do Oxfordu w Anglii,
skąd grupa utalentowanych krystalografów
przysłała zdjęcie, które pomogło nam zrozumieć,
czemu cząsteczka tak silnie działa na białko docelowe.
To przykład idealnej komplementarności kształtów,
tzw. dopasowania do siebie jak ulał.
Rak uzależniony od BRD4 jest bardzo rzadki.
Pracowaliśmy nad próbkami materiału,
zebranymi przez młodych patologów z Brighman Women's Hospital.
Potraktowaliśmy te komórki molekułą
i zaobserwowaliśmy coś uderzającego.
Komórkom nowotworowym,
małym, okrągłym i dzielącym się gwałtownie,
urosły odnogi i przedłużenia.
Zaczęły zmieniać kształt.
W rezultacie komórki nowotworowe
zapominały, że są nowotworem,
i stawały się zwykłymi komórkami.
Bardzo nas to podekscytowało.
Należałoby to przetestować na myszach,
ale u dostępnych myszy ten rak nie występuje.
Podczas prowadzenia badań
miałem pacjenta, 29-letniego strażaka z Connecticut,
który właśnie umierał
na tego nieuleczalnego raka.
Ten nowotwór powiązany z BRD4
zarastał mu lewe płuco.
Dren odprowadzał małe fragmenty resztek.
Dyżurne pielęgniarki
wyrzucały ten materiał.
Zwróciliśmy się więc do pacjenta
czy nie zechciałby z nami współpracować.
Czy moglibyśmy wziąć ten cenny i rzadki materiał
z jego drenażu,
przewieźć przez miasto, wszczepić myszom,
przeprowadzić eksperyment kliniczny
i wprowadzić lek prototypowy?
Taki eksperyment na ludziach byłby niemożliwy i nielegalny.
Pacjent się zgodził.
W Rodzinnym Centrum Obrazowania Zwierząt Lurie
mój kolega, Andrew Kung, rozwinął tego raka u myszy,
bez pomocy plastyku.
Tu widzicie tomografię tej myszy.
Nowotwór rośnie
to ta czerwona, duża masa na tylnej kończynie.
Pod wpływem naszej substancji
uzależnienie od cukru
i szybki wzrost osłabł.
U zwierzęcia po prawej widać,
że nowotwór zareagował.
Ukończyliśmy eksperymenty kliniczne
u czterech myszy z tym nowotworem.
I za każdym razem widzimy to samo.
Myszy z nowotworem, które dostają lek, żyją,
a inne szybko umierają.
Zastanowiło nas,
co zrobiłaby firma farmaceutyczna na tym etapie?
Pewnie trzymaliby ten fakt w tajemnicy,
dopóki nie zamieniliby leku prototypowego
w aktywną substancję farmaceutyczną.
Postąpiliśmy na odwrót.
Opublikowaliśmy artykuł,
który opisał odkrycie
w najwcześniejszym, prototypowym etapie.
Daliśmy światu nazwę chemiczną tej molekuły,
zwykle utajnioną w naszej dziedzinie.
Wyjaśniliśmy dokładnie, jak ją otrzymać.
Podaliśmy nasz adres e-mailowy,
sugerując, że jeśli napiszą do nas,
wyślemy im darmową molekułę.
W zasadzie próbowaliśmy stworzyć
jak największą konkurencję dla naszego laboratorium.
I niestety udało się.
(Śmiech)
Odkąd podzieliliśmy się tą molekułą,
w grudniu zeszłego roku,
z 40 laboratoriami w USA
i ponad 30 w Europie,
wiele firm farmaceutycznych
próbuje swoich sił
by zaatakować ten rzadki nowotwór,
który, na szczęście,
jest chętnie badany w tym przemyśle.
Nauka powracająca ze wszystkich laboratoriów,
o użyciu tej molekuły,
dała nam pojęcie,
do którego sami moglibyśmy nie dojść.
Komórki białaczkowe leczone tym związkiem
zamieniają się w zwykle białe krwinki.
Myszy ze szpiczakiem mnogim,
nieuleczalnym nowotworem szpiku kości,
dramatycznie reagują
na to leczenie.
Może wiecie, że tłuszcz ma pamięć.
Z przyjemnością to zademonstruję.
W istocie, ta molekuła nie pozwala,
aby ten adipocyt, ta komórka tłuszczowa,
pamiętała jak utuczyć myszy
na diecie wysokotłuszczowej,
popularnej w moim rodzinnym Chicago,
gdzie otłuszczona wątroba nie chce się rozwijać,
co jest poważnym problemem medycznym.
Badanie to nauczyło nas,
tak w laboratorium, jak i w instytucie,
a nawet w całej Harvardzkiej Szkole Medycznej,
że środowisko akademickie ma wyjątkowe środki
do odkrywania leków,
że nasze centrum,
gdzie przebadano więcej molekuł rakowych
niż gdzie indziej,,
nie wyprodukowało własnego.
Z tych wszystkich powodów sądzimy,
że centra akademickie mają wielką szansę,
by wziąć udział w najwcześniejszej,
konceptualnie skomplikowanej i twórczej dziedzinie
odkrywania leków prototypowych.
Co dalej?
Mamy molekułę, ale nie jest to jeszcze tabletka.
Nie jest dostępna doustnie.
Musimy to naprawić, aby dać ją naszym pacjentom.
I wszyscy w laboratiorium,
zwłaszcza po spotkaniu pacjentów
czują się zobowiązani
by przedstawić aktywny lek, bazujący na tej molekule.
Muszę powiedzieć,
że przyda nam się wasza pomoc i spostrzeżenia,
wasz udział.
W przeciwieństwie do firmy farmaceutycznej,
nie mamy systemu dystrybucji cząsteczek.
Nie mamy sprzedawców ani dystrybutorów,
którzy powiedzieliby, jak ulokować lek na rynku.
Mamy elastyczność centrum naukowego,
pracy z ludźmi kompetentnymi, zmotywowanymi,
zapalonymi i, mam nadzieję, dofinansowanymi,
aby przenieść molekuły do kliniki,
zachowując jednocześnie możliwość
dzielenia się lekiem prototypowym z całym światem.
Molekuła niedługo opuści ławkę rezerwowych
i przejdzie do małej, młodej firmy,
Tensha Therapeutics.
Będzie to czwarta z molekuł
z naszej małej linii produkcyjnej przełomowych leków,
z których dwa: lek stosowany miejscowo
na chłoniaka skóry,
i substancja doustna stosowana przy szpiczaku mnogim,
nareszcie trafią do pacjentów
podczas badań klinicznych w czerwcu b.r.
Dla nas jest to ważny i ekscytujący kamień milowy.
Chcę zostawić was z dwiema myślami.
Pierwsza to:
prawdziwie niezwykła stroną tych badań
jest nie nauka, lecz strategia.
Był to dla nas eksperyment społeczny,
pokazujący, co się stanie,
jeśli jesteśmy otwarci i szczerzy
w najwcześniejszej fazie
odkrywczych badań chemicznych.
Ten ciąg liter i liczb,
symboli i nawiasów,
które można przekazać SMSem,
lub opublikować na Twitterze,
jest chemiczną nazwą naszego związku.
Właśnie takiej informacji
potrzebujemy od firm farmaceutycznych,
informacji o tym
jak te leki prototypowe mogą działać.
Ta informacja jest jednak zwykle tajemnicą.
Naszym prawdziwym celem
jest zastosowanie dwóch zasad,
które odniosły sukces w informatyce:
otwarte oprogramowanie i crowdsourcing,
aby szybko, odpowiedzialnie
przyspieszyć przekazanie terapii celowanej
pacjentom z nowotworem.
Wszyscy jesteście częścią tego modelu biznesowego.
Te badania są finansowane publicznie.
Finansowane przez fundacje.
W Bostonie nauczyłem się,
że ludzie zrobią wszystko dla raka.
Przejadą rowerem przez most, przejdą się nad rzeką.
(Śmiech)
Nigdy i nigdzie nie widziałem
tak szczególnego wsparcia
dla badań nowotworowych.
Chcę więc podziękować
za wasz udział, współpracę
i, co najważniejsze, za wiarę w nasze pomysły.
(Brawa)
Mudei-me de Chicago para Boston há 10 anos,
interessado em cancro e em química.
Talvez saibam que a química é a ciência de criar moléculas -
ou, para mim, novos medicamentos para o cancro.
E talvez saibam também que, para a ciência e para a medicina,
Boston é quase como uma loja de guloseimas.
Há tantos sinais de stop em Cambridge
como alunos universitários.
O bar chama-se "O Milagre da Ciência".
Nos placares lê-se "Espaço de Laboratório Disponível".
E podemos dizer que nos últimos 10 anos
testemunhámos absolutamente o início
de uma revolução científica - a da medicina do genoma.
Sabemos agora mais sobre os pacientes que chegam até nós
do que alguma vez soubémos.
E somos capazes, finalmente, de responder à pergunta
que por tantos anos tem sido tão premente:
"Porque é que eu tenho cancro?"
Esta informação é também bastante surpreendente.
Talvez saibam que
até agora, mesmo no começo desta revolução,
sabemos que existem talvez 40.000 mutações diferentes
a afectar mais de 10.000 genes,
e que 500 destes genes
são verdadeiros "drivers" (condutores),
ou seja, provocam cancro.
Mas comparativamente
temos cerca de uma dezena de medicamentos específicos...
E esta inadequação do tratamento do cancro
bateu-nos à porta quando foi diagnosticado ao meu pai
um cancro no pâncreas.
Não voámos com ele até Boston.
Não sequenciámos o seu genoma.
Já há décadas que conhecemos
o que causa esta doença.
São três proteínas:
Ras, Myc e p53.
Esta informação já é velha e conhecêmo-la desde a década de 80,
mas ainda assim, não há nenhum medicamento que eu possa receitar
a um paciente com este
ou qualquer um dos vários tumores sólidos
provocados por estes três cavaleiros
do apocalipse que é o cancro.
Não há nenhum medicamento para o Ras, Myc ou p53.
E vocês podem muito bem perguntar: porquê?
E a resposta, muito insatisfatória mas científica,
é que é demasiado difícil.
Que, por qualquer razão,
estas três proteínas fazem parte do genoma para o qual
não é possível desenvolver fármacos -
o que é como dizer que não se pode navegar num computador
ou que não se pode caminhar na Lua.
É uma designação horrível.
Mas aquilo que significa
é que não conseguimos identificar nestas proteínas uma concavidade hidrofóbica
para a qual nós, como que serralheiros moleculares,
possamos desenhar uma molécula ou substância química
activa, pequena e orgânica.
Enquanto estive a estagiar em medicina clínica,
em hematologia, em oncologia
e transplante de células estaminais
aquilo que nós tínhamos,
vindo da complexa rede da FDA,
eram estas substâncias -
arsénico, talidomida
e este derivado químico
do gás mostarda de azoto.
E isto é o século XXI.
E portanto, insatisfeito com
o desempenho e a performance destes medicamentos,
voltei à escola para estudar química
com a ideia
de que, talvez, ao aprender os artifícios da química criativa
e ao abordá-la no contexto deste admirável mundo novo
do open-source,
do crowd-source,
das colaborações a que temos acesso no meio académico,
pudéssemos mais rapidamente
trazer terapias específicas e potentes
aos nossos pacientes.
E portanto considerem isto, por favor, um trabalho em desenvolvimento.
Mas eu hoje gostaria de vos contar uma história
sobre um cancro muito raro
chamado carcinoma medial,
sobre a proteína-alvo,
intratável e que causa este cancro,
chamada BRD4,
e sobre uma molécula
desenvolvida no meu laboratório no Instituto Dana Farber para o Cancro
chamada JQ1, em homenagem a Jun Qi,
o químico que fez esta molécula.
Acontece que a BRD4 é uma proteína interessante.
No meio de tudo o que um cancro tenta fazer para matar o nosso doente,
como é que se lembra que é um cancro?
Quando desenrola o seu genoma,
se divide em duas células e se enrola outra vez,
porque é que não se torna um olho, um fígado,
se tem todos os genes necessários para isso?
O cancro lembra-se que é um cancro.
E a razão é que um cancro, tal como qualquer célula do corpo,
tem pequenos marcadores moleculares,
pequenos post-it's
que lembram a célula "Sou um cancro, tenho de continuar a crescer".
E estes post-it's
envolvem esta e outras proteínas da sua classe
chamados domínios "bromo" (bromodomínio).
Devolvemos então uma ideia, um raciocínio:
talvez, se fizéssemos uma molécula
que impedisse o post-it de ficar agarrado
por entrar na pequena concavidade
na base desta proteína (BRD4),
então talvez pudéssemos convencer as células cancerosas,
especialmente aquelas viciadas na sua proteína BRD4,
que não são um cancro.
E começámos então a trabalhar nesta ideia.
Desenvolvemos bibliotecas de compostos
e finalmente chegámos a esta substância (e outras similares)
chamada JQ1.
Ora, não sendo nós uma empresa farmacêutica,
pudémos fazer determinadas coisas, tínhamos uma certa flexibilidade,
que eu respeito que uma indústria farmacêutica não tenha.
Começámos a enviá-la por correio aos nossos amigos.
Eu tenho um laboratório pequeno.
Pensámos simplesmente enviá-la para algumas pessoas para perceber como que é esta molécula se comporta.
E enviámo-la para Oxford, Inglaterra,
onde um grupo de talentosos cristalógrafos forneceu esta imagem,
que nos ajudou a compreender exactamente
como é que esta molécula é tão potente para esta proteína-alvo.
É o que chamamos de uma perfeita
complementaridade de formas, assenta como uma luva.
Lembrem-se que este é um cancro muito raro,
este cancro viciado em BRD4.
E por isso trabalhámos com amostras
que foram recolhidas por jovens patologistas do Hospital de Mulheres de Brigham.
E à medida que tratámos estas células com esta molécula,
observámos algo verdadeiramente surpreendente.
As células do cancro,
pequenas, arredondas e dividindo-se rapidamente,
desenvolveram estas extensões e ramificações.
Estavam a mudar de forma.
De facto, as células do cancro
estavam a esquecer que eram cancro
e a tornar-se células normais.
Ficámos muito entusiasmados!
O próximo passo seria introduzir esta molécula em ratinhos.
O único problema é que não há nenhum modelo de ratinho para este tipo de cancro.
E na altura em que estávamos a fazer estas experiências,
eu estava a tomar conta de um bombeiro de 29 anos do Connecticut
que estava mesmo às portas da morte
com este cancro incurável.
Este cancro dependente de BRD4
estava a crescer pelo seu pulmão esquerdo
e um tubo inserido no peito drenava alguns detritos.
E a cada turno de enfermagem,
este material era deitado fora.
Perguntámos então ao doente
se gostaria de colaborar connosco.
Podemos retirar este precioso e raro material tumoral
do tubo no peito,
levá-lo até ao outro lado da cidade, introduzi-lo em ratinhos,
e tentar fazer um ensaio clínico
para testar um novo medicamento?
É que seria impossível e ilegal fazer isto em humanos.
E ele disse que nos obrigava a fazê-lo.
No Centro Lurie Family para Imagiologia Animal,
o meu colega Andrew Kung conseguiu fazer este cancro crescer em ratinhos
sem nunca tocar em plástico.
E podem ver aqui o resultado de uma PET a um dos ratinhos.
Esta massa grande e vermelha
no pata traseira do animal é o cancro a crescer.
E à medida que o tratamos com a nossa molécula,
esta dependência de açúcar,
este crescimento rápido, desvaneceu-se.
E no animal à direita,
podem ver que o cancro está a responder.
Até agora já realizámos ensaios clínicos
em quatro modelos de ratinho desta doença.
E observamos sempre a mesma coisa.
Os ratinhos com este cancro que recebem o medicamento sobrevivem,
e os que não recebem morrem rapidamente.
Começámos então a pensar:
o que faria uma indústria farmacêutica nesta fase?
Bom, provavelmente manteriam segredo
até que tornassem esta molécula-protótipo
num fármaco activo.
E portanto fizemos exactamente o contrário.
Publicámos um artigo
a descrever a nossa descoberta
no estágio mais precoce do protótipo.
Revelámos ao mundo a identidade química desta molécula,
o que costuma ser um segredo na nossa área.
Dissémos às pessoas exactamente como a fazer.
Demos-lhes o nosso e-mail
sugerindo que, se quisessem,
lhes enviaríamos uma molécula grátis.
Basicamente, tentámos criar
no nosso laboratório um ambiente o mais competitivo possível.
E isto foi, infelizmente, um sucesso.
(Risos)
Porque, agora que partilhámos esta molécula,
desde Dezembro do ano passado,
com 40 laboratórios nos EUA
e outros 30 na Europa,
muitos dos quais de indústrias farmacêuticas,
que passaram a querer entrar na corrida
para curar este cancro raro
que, por agora, e felizmente,
tornou-se desejável estudar nesta indústria.
E a ciência que está a vir de todos estes laboratórios
sobre o uso desta molécula
tem-nos providenciado resultados
a que talvez não chegássemos por nós mesmos.
Células leucémicas tratadas com esta substância
transformam-se em glóbulos brancos normais.
Ratinhos com mieloma múltiplo,
uma doença incurável da medula óssea,
responderam drasticamente
ao tratamento com este fármaco.
Talvez saibam que a gordura tem memória.
Ainda bem que vos posso mostrar isso.
E, de facto, esta molécula
impede que este adipócito, esta célula estaminal de gordura,
se lembre de como a produzir
de tal modo que ratinhos com uma dieta rica em gordura,
tal como os meus conterrâneos de Chicago,
não desenvolvem fígado gordo,
que é um grande problema médico.
O que esta investigação nos ensinou -
não só ao meu laboratório, mas ao nosso instituto
e à Harvard Medical School em geral -
é que temos recursos únicos no meio académico
para a descoberta de medicamentos.
Que o nosso centro,
que talvez tenha testado cientificamente mais moléculas anti-cancro
do que qualquer outro,
nunca fez nenhuma por si próprio.
Por todas as razões que vêem listadas aqui,
achamos que há uma grande oportunidade para os centros académicos
participarem nesta disciplina precoce, criativa
e conceptualmente difícil
que é a descoberta de protótipos de medicamentos.
E o que vem a seguir?
Temos esta molécula, mas ainda não é um comprimido.
Não está disponível por via oral.
Precisamos de a trabalhar, para que possamos dá-la aos nossos doentes.
E todos nós neste laboratório,
especialmente depois da interacção com estes doentes,
sentimo-nos extremamente compelidos
a desenvolver um medicamento baseado nesta molécula.
É agora que tenho de vos dizer
que poderíamos usar a vossa ajuda e os vossos conhecimentos,
a vossa colaboração.
Ao contrário de uma indústria farmacêutica,
não temos fábricas para onde podemos mandar estas moléculas.
Não temos uma equipa de vendas e de marketing
que nos diga como posicionar este fármaco no mercado em relação aos outros.
O que nós temos é a flexibilidade de um centro académico
para trabalhar com pessoas competentes, motivadas,
entusiásticas e, esperemos, com bom financiamento,
para que levem estas moléculas até à clínica
enquanto preservamos a nossa capacidade
de partilhar mundialmente este protótipo.
Em breve esta molécula deixará a nossa bancada
e irá para uma pequena empresa startup
chamada Tensha Therapeutics.
E, acreditem, esta é a quarta das moléculas
que se "emanciparam" da nossa pequena linha de montagem para a descoberta de medicamentos.
Uma delas é de aplicação tópica
para um linfoma da pele
e outra um comprimido para tratar o mieloma múltiplo -
ambas chegarão aos doentes
para um primeiro ensaio clínico em Julho deste ano.
Para nós, é um marco importante e excitante.
Quero deixar-vos com apenas duas ideias.
A primeira é que
se há alguma coisa única sobre esta investigação
não é tanto a ciência mas a estratégia -
para nós isto foi uma experiência social,
uma experiência para ver o que aconteceria
se fôssemos tão transparentes e honestos
quanto possível, desde a primeira fase da descoberta
de um medicamento.
Esta sequência de letras e números
e símbolos e parêntesis
que pode ser enviada, por exemplo,
pelo Twitter para todo o mundo,
é a identidade química do nosso pré-composto.
É a informação que mais precisamos
das indústrias farmacêuticas,
a informação
sobre como estes protótipos de medicamentos podem funcionar.
Ainda assim, esta informação é um grande segredo.
E por isso desejamos mesmo
extrair dois princípios a partir dos
fantásticos sucessos da indústria informática:
o open-source e o crowdsourcing,
para acelerar rapidamente
e responsavelmente, a distribuição de terapias específicas
aos doentes com cancro.
Mas este modelo de negócio envolve vocês todos.
Esta investigação é financiada pelo público.
É financiada por fundações.
E uma coisa que aprendi em Boston
é que vocês fazem o que for preciso pelo cancro - e eu adoro isso.
Andam de bicicleta por todo o estado. Seguem o rio para cima e para baixo.
(Risos)
Nunca vi mesmo em mais lado nenhum
este apoio único
à investigação do cancro.
E por isso quero agradecer-vos
pela vossa participação, pela vossa colaboração,
e sobretudo pela vossa confiança nas nossas ideias.
(Aplausos)
Eu me mudei para Boston de Chicago há dez anos,
com interesse em câncer e química.
Vocês devem saber que química é a ciência de criar moléculas --
ou, a meu ver, novas drogas contra o câncer.
E vocês também devem saber que, para a ciência e a medicina,
Boston é como uma loja de doces.
Você não consegue furar um sinal em Cambridge
sem atingir um estudante universitário.
Um bar se chama Miracle of Science (Milagre da Ciência).
Os outdoors anunciam vagas em laboratórios.
E posso dizer que, nesses 10 anos,
testemunhamos com certeza o começo
de uma revolução científica -- a da medicina genômica.
Nós sabemos mais hoje sobre os pacientes que entram em nossas clínicas
do que nunca.
E nós somos capazes, finalmente, de responder a pergunta
que tem sido premente por tantos anos:
por que eu tenho câncer?
Esta informação também é assustadora.
Você deve saber que,
até hoje, ainda no início dessa revolução,
sabemos que existem cerca de 40.000 mutações diferentes
que afetam mais que 10.000 genes,
e que existem 500 desses genes
que são verdadeiros indutores,
causadores do câncer
E ainda assim, comparativamente,
temos cerca de uma dúzia de medicamentos direcionados.
E essa desproporção de medicamentos para o câncer
realmente se tornou óbvia quando meu pai foi diagnosticado
com câncer de pâncreas.
Nós não o levamos para Boston.
Nós não sequenciamos seu genoma.
Já sabemos há décadas
o que causa essa doença.
São três poteínas --
Ras, MIC e P53.
Já temos essa informação desde os anos 80,
e ainda assim não existe medicamento que possa ser receitado
a um paciente com esse
ou qualquer outro dos vários tumores
causados por esses três cavaleiros
do apocalipse, que é o câncer.
Não existe medicamento para Ras, MIC ou P53.
E vocês podem perguntar, com razão: por quê?
E a resposta, muito insatisfatória, porém científica
é que é muito difícil.
Que por alguma razão,
essas três proteínas passaram a fazer parte do genoma
em uma área impossível de se medicar --
o que seria o mesmo que falar que um computador é impossível de se navegar
ou que é impossível andar na lua.
É uma designação terrível.
Mas o que ela significa é
que não conseguimos identificar nessas proteínas um sítio ativo
para a qual nós, como chaveiros moleculares,
possamos criar uma molécula orgânica, pequena e a ativa
ou um medicamento.
Quando eu estava estudando medicina clínica,
e hematologia, e oncologia
e transplante de células-tronco,
o que nós tínhamos,
vindas da rede de regulamentações do FDA,
eram essas substâncias --
arsênico, talidomida
e os derivados químicos
do gás de mostarda nitrogenada.
E isso no século 21.
Então, acho que diriam, insatisfeito
com o desempenho e qualidade desses medicamentos,
voltei a estudar química
com a idéia
de que, talvez ao aprender sobre o mercado das descobertas químicas
e abordá-las no contexto desse admirável mundo novo
do 'open-source'
e do 'crowd-source',
da rede colaborativa a que temos acesso no meio acadêmico,
poderíamos trazer mais rápidamente
terapias poderosas e dirigidas
aos nossos pacientes.
Por favor, considerem isso um trabalho em andamento,
mas eu gostaria de contar hoje uma história
sobre um câncer muito raro,
chamado carcinoma da linha média,
sobre a proteína-alvo,
a intratável proteína alvo que causa esse câncer,
chamada BRD4,
e sobre uma molécula
desenvolvida no meu laboratório, no Dana Farber Cancer Institute,
camada JQ1, em homenagem a Jun Qi,
o químico que criou essa molécula.
BRD4 é uma proteína interessante.
Você pode se perguntar, com tudo que o câncer tenta fazer para matar nosso paciente,
como ele se lembra que é câncer?
Quando ele se enrola em seu genoma,
se divide em duas células e se desenrola novamente,
por que ele não se torna um olho, ou um fígado,
já que ele tem todos os genes necessários pra isso?
Ele se lembra que é câncer.
E a razão disso é que o câncer, como todas as células do corpo,
coloca pequenos marcadores moleculares,
pequenos lembretes,
que lembram a célula "eu sou um câncer; eu devo continuar crescendo."
E esses lembretes
envolvem esta e outras proteínas da sua classe --
os chamados bromodomínios.
Então, desenvolvemos uma ideia, uma lógica,
que, talvez, se fizéssemos uma molécula
que impedisse que o lembrete grudasse
ao entrar naquele pequeno bolso
na base dessa proteína,
então talvez pudéssemos convencer as células cancerosas,
e certamente aquelas viciadas em proteínas BRD4,
de que elas não são câncer.
Então começamos a trabalhar nesse problema.
Desenvolvemos bibliotecas de compostos
e finalmente chegamos a esta substância e similares
chamada JQ1.
Por não ser uma empresa farmacêutica,
podíamos fazer certas coisas, tínhamos certa flexibilidade,
que a indústria farmacêutica não tem.
Começamos a enviá-la aos nossos amigos.
Eu tenho um laboratório pequeno.
Pensamos em enviá-la às pessoas e ver como a molécula se comporta.
E nós a enviamos para Oxford, na Inglaterra,
onde um grupo de cristalógrafos criou essa imagem,
que nos ajudou a entender
por que essa molécula é tão potente com essa proteína-alvo.
É o que chamamos de um encaixe perfeito
das formas complementares, ou servir como uma luva.
Esse é um câncer muito raro,
esse câncer viciado em BRD4.
Por isso trabalhamos com amostras
que foram coletadas por patologistas no Brigham Women's Hospital.
E, à medida que tratávamos essas células com essa molécula,
nós percebemos algo realmente impressionante.
As células cancerosas,
pequenas, redondas e se dividindo rapidamente,
desenvolveram extensões e ramificações.
Elas estavam mudando de forma.
Na verdade, as células de câncer
estavam esquecendo que eram câncer
e se tornando uma célula normal.
Ficamos muito animados com isso.
O próximo passo seria introduzir essa molécula em ratos.
O único problema é que não há modelo de rato para esse câncer raro.
Na época em que estávamos desenvolvendo essa pesquisa,
eu estava cuidando de um bombeiro de 29 anos, de Connecticut,
que estava no fim de sua vida
com esse câncer incurável.
Esse câncer viciado em BRD4
estava crescendo em seu pulmão esquerdo,
e ele tinha um tubo inserido no peito que drenava pequenos fragmentos.
E em cada turno de enfermagem
esse material era jogado fora.
Então perguntamos a esse paciente
se ele poderia colaborar conosco.
Poderíamos pegar esse material canceroso, precioso e raro,
do tubo em seu peito
e levá-lo para o outro lado da cidade, colocá-lo em ratos
e tentar fazer um estudo clínico
e experimentar com uma droga protótipo?
Isso seria impossível e ilegal de fazer com humanos.
E ele nos atendeu.
No Lurie Family Center for Animal Imaging,
meu colega, Andrew Kung, desenvolveu o câncer com sucesso em ratos
sem tocar em plástico.
E vocês podem ver nessa tomografia de um rato.
O câncer está crescendo
na forma dessa enorme massa vermelha nos membros traseiros do animal.
E, à medida que o tratamos com o nosso composto,
esse vício em açúcar,
esse crescimento acelerado, se extinguiu.
E no animal da direita,
vocês podem ver que o câncer estava respondendo.
Nós terminamos os estudos clínicos
em quatro modelos de ratos com essa doença.
E todas as vezes, vemos a mesma coisa.
Os ratos com câncer que receberam a droga viveram,
e os que não receberam morreram rapidamente.
Então começamos a pensar,
o que uma companhia farmacêutica faria nesse momento?
Bom, eles provavelmente manteriam segredo
até que pudessem fazer da droga protótipo,
uma substância farmacêutica ativa.
Então nós fizemos exatamente o oposto.
Nós publicamos um artigo
que descrevia nossa descoberta
no estágio inicial do protótipo.
Nós demos ao mundo a identidade química dessa molécula,
o que é tipicamente um segredo no nosso meio.
Nós contamos às pessoas exatamente como fazê-la.
Nós publicamos o nosso email,
e sugerimos que, se eles nos escrevessem,
nós enviaríamos uma molécula de graça.
Nós basicamente tentamos criar
o ambiente mais competitivo possível para o nosso laboratório.
E isso foi, infelizmente, um sucesso.
(Risos)
Porque agora que compartilhamos essa molécula,
desde dezembro do ano passado,
com 40 laboratórios nos Estados Unidos
e mais 30 na Europa --
muitos deles companhias farmacêuticas
agora buscam entrar nessa corrida,
e atacar esse câncer raro
que, agora felizmente,
é algo desejável de se estudar nessa indústria.
Mas a ciência que está saindo desses laboratórios
sobre o uso dessa molécula
nos deu um entendimento
que talvez não nos fosse possível ter sozinhos.
Células leucêmicas tratadas com esse composto
se tornam glóbulos brancos normais.
Ratos com mielomas múltiplos,
uma doença incurável da medula óssea,
responderam dramaticamente
ao tratamento com essa droga.
Vocês devem saber que a gordura tem memória.
E eu posso mostrar isso para vocês.
E de fato, essa molécula
impede que essas células adiposas, essas células-tronco de gordura,
se lembrem de como fazer gordura
de tal modo que os ratos com uma dieta rica em gordura,
como meus conterrâneos em Chicago,
não desenvolvem um fígado gorduroso,
que é um grande problema de saúde.
O que essa pesquisa nos ensinou --
não somente ao meu laboratório, mas ao nosso instituto
e à Harvard Medical School em geral --
é que nós temos recursos singulares no meio acadêmico
para a descoberta de drogas --
que o nosso centro,
que provavelmente testou cientificamente mais células de câncer
que qualquer outro,
nunca fez uma descoberta sozinho.
Por todas essas razões que vocês veem listadas aqui,
nós achamos que existe uma grande oportunidade para os centros acadêmicos
participarem dessa disciplina inicial,
conceitualmente difícil e criativa,
que é a descoberta de drogas protótipos.
Então, o que vem depois?
Nós temos essa molécula, mas ela ainda não é um comprimido.
Não está disponível como medicamento.
Nós precisamos melhorá-la para que possamos dá-la aos nossos pacientes.
E todos no laboratório,
especialmente depois da interação com esses pacientes,
se sentem obrigados
a desenvolver um medicamento baseado nessa molécula.
E é aqui que eu tenho que dizer
que nós precisamos da sua ajuda e das suas idéias,
da sua participação colaborativa.
Diferente de uma companhia farmacêutica,
nós não temos fábricas para onde podemos mandar essas moléculas.
Nós não temos um time de vendedores e publicitários
que nos diga como posicionar um medicamento em relação a outro.
O que nós temos é a flexibilidade de um centro acadêmico
para trabalhar com pessoas competentes, motivadas,
entusiasmadas e, esperamos, bem pagas
para levar essas moléculas até as clínicas
enquanto preservamos nossa capacidade
de compartilhar a droga protótipo com o mundo.
Essa molécula irá em breve deixar as nossas bancadas
e ir para uma pequena companhia iniciante,
chamada Tensha Therapeutics.
E na verdade essa já é a quarta dessas moléculas
a 'graduar-se' da nossa pequena linha de montagem de descoberta de drogas,
duas das quais -- um medicamento tópico
para o linfoma da pele,
e um comprimido para o tratamento de mieloma múltiplo -
irão chegar às camas dos hospitais
para o primeiro estudo clínico em julho de 2011.
Para nós, um grande e empolgante marco.
Eu quero deixar para vocês apenas duas idéias.
A primeira é
se existe algo único nessa pesquisa,
não é tanto a ciência quanto a estratégia --
para nós isso foi um experimento social,
um experimento sobre o que aconteceria
se fôssemos tão abertos e honestos
quanto possível, desde as fases mais iniciais
do processo de descobertas químicas.
Essa sequência de letras e números,
e símbolos e parênteses,
que pode ser enviada por mensagem de texto
ou por Twitter para o mundo todo,
é a identidade química do nosso pró-fármaco.
É a informação que mais precisamos
das companhias farmacêuticas,
a informação
de como os protótipos dos medicamentos podem funcionar.
No entanto, essa informação é altamente secreta.
Por isso nós buscamos, na verdade,
fazer o download de dois princípios
vindos dos incríveis sucessos da indústria da computação:
o do 'open-source' e do 'crowdsourcing'
para mais rapidamente, e com responsabilidade,
acelerar a distribuição de medicamentos dirigidos
a pacientes com câncer.
Agora o modelo de negócio envolve todos vocês.
Essa pesquisa é financiada pelo público.
É financiada por fundações.
E uma coisa que eu aprendi em Boston
é que vocês fazem o que for preciso pelo câncer - e eu adoro isso.
Vocês atravessam o estado de bicicleta. Vocês sobem e descem o rio.
(Risos)
Eu nunca vi em lugar algum
esse apoio sem igual
à pesquisa do câncer.
E por isso, eu gostaria de agradecê-los
pela sua participação, sua colaboração
e, acima de tudo, pela sua confiança em nossas idéias.
(Aplausos)
M-am mutat la Boston acum 10 ani, din Chicago,
având un interes în cancer și chimie.
S-ar putea să știți despre chimie că este știința care face molecule --
sau cum îmi place mie să zic, noi medicamente pentru cancer.
Și s-ar putea să știți că, pentru știință și medicină,
Boston este un fel de magazin de dulciuri.
Nu puteți să rostogoliți un semn de oprire în Cambridge
fără să loviți un absolvent.
Barul se numește Miracolul Științei.
Panourile spun 'Spațiu de laborator disponibil.'
Și e corect să spui că în acești 10 ani,
am fost sigur martorii începutului
unei revoluții științifice -- aceea a medicinei genomului.
Știm mai mult acum despre pacienții care intră în clinica noastră
decât oricând înainte.
Și suntem capabili, în final, să răspundem la întrebarea
care a fost așa de disputată de-a lungul timpului:
de ce am cancer?
Această informație este destul de amețitoare.
Poate știți asta,
până în prezent doar în zorii acestei revoluții,
știm că sunt poate 40,000 de mutații unice
care afectează mai mult de 10, 000 de gene,
și că sunt 500 din aceste gene
care sunt conducători clari,
pentru cauzele cancerului.
Totuși comparativ,
avem aproape o duzină de medicații țintă.
Și această nepotrivire de medicație canceroasă
chiar a lovit în sânul familiei mele în momentul în care tatăl meu a fost diagnosticat
cu cancer pancreatic.
Nu l-am dus în Boston.
Nu am secvențat genomul lui.
Este știut de zeci de ani
ce cauzează această tumoare malignă.
Sunt trei proteine --
Ras, MIC și P53.
Aceasta este informație veche pe care o știm de prin anii '80,
și totuși nu există medicament pe care îl pot prescrie
unui pacient cu această
sau oricare din numeroasele tumori solide
cauzate de acești trei călăreți
ai apocalipsei care este cancerul.
Nu există medicament nici pentru Ras, nici pentru MIC, nici pentru P53.
Și e relevant să întrebați: de ce oare?
Iar răspunsul foarte nesatisfăcător, deși științific
este 'pentru că este foarte greu'.
De aceea din nu știu ce motiv,
aceste trei proteine au intrat într-un spațiu în limbajul domeniului nostru
care este numit 'genomul nemedicamentos --
care este ca și cum ai numi un computer 'nefolositor'
sau Luna neaccesibilă oamenilor.
Este un termen oribil al comerțului.
Dar ceea ce înseamnă
este că noi nu reușim să identificăm un buzunar unsuros în aceste proteine,
în care noi, ca și moleculele lăcătușe,
putem să activăm o moleculă mică și organică
sau conținutul unui medicament.
Acum că m-am format în medicina clinică
și hematologie și oncologie
și transplantul de celule stem,
ceea ce avem noi în schimb,
prin intermediul rețelei de reglementare de la FDA,
sunt aceste substanțe --
arsenic, thalidomidă
și acest derivat chimic
de azot gaz muștar.
Și acesta este secolul 21.
Și astfel, cred că ați spune, nesatisfăcut
de performanța și calitatea acestor medicamente,
M-am întors în învățământ în chimie
în ideea
că poate învățând comerțul descoperirii chimiei
și abordând-o în contextul acestei lumi noi și curajoase
a sursei libere,
sursa- mulțimii,
rețeaua de colaborare la care avem acces în cadrul academiei,
că am putea mai repede
să aducem terapii orientate și puternice
pacienților noștri.
Așa că vă rog să considerați această muncă în desfășurare,
dar aș dori să vă spun azi o poveste
despre un cancer foarte rar
numit carcinomul liniei mediane,
despre proteina țintă,
obiectivul de proteină nemedicamentoasă care cauzează acest cancer,
numit BRD4,
și despre o moleculă
dezvoltată în laboratorul meu la Institutul de Cancer Dana Farber
numită JQ1, pe care am numit-o afectuos după Jun Qi,
chimistul care a făcut această moleculă.
Acum BRD4 este o proteină interesantă.
Ați putea să vă întrebați, cu toate lucrurile pe care cancerul le face ca să ne omoare pacientul,
cum își aduce aminte că e cancer?
Când se sfârșește genomul său,
se împarte în două celule și se răsfiră din nou,
de ce nu se transformă într-un ochi, într-un ficat,
dacă are toate genele necesare să facă asta?
Își aduce aminte că este cancer.
Și motivul pentru care este cancer, la fel ca fiecare celulă din organism,
plasează niște marcaje moleculare,
mici notițe,
care îi amintesc celulei ''Sunt cancer, ar trebui să continui să cresc''.
Și aceste notițe
implică aceasta și alte proteine din grupa sa --
așa-numitele ''domenii bromo''.
Așa că am dezvoltat o idee, un raționament,
care poate, dacă am face o moleculă
care ar împiedica notița să se lipească
intrând în buzunărașul
de la baza acestei proteine filate,
atunci poate am putea convinge celulele canceroase,
cu siguranță pe acelea dependente de proteina BRD4,
că ele nu sunt cancer.
Și așa că am început să lucrăm la această problemă.
Am dezvoltat biblioteci de compuși
și eventual am ajuns la asta și la substanțe similare
numite JQ1.
Acum nefiind o companie de medicamente,
am putea face anumite lucruri, avem anumite flexibilități,
pe care le respect, că o industrie farmaceutică nu le are.
Doar am început să îl trimitem prietenilor noștri.
Am un laborator mic.
Ne-am gândit doar să îl trimit oamenilor și să vedem cum se comportă moleculele.
Și l-am trimis la Oxford, Anglia
unde un grup de graficieni de cristale talentați ne-a oferit această imagine,
care ne-a ajutat să înțelegem
exact cum această moleculă este așa potentă pentru acest obiectiv al proteinei.
Este ceea ce numim potrivire perfectă
de formă a complementarității , sau se potrivește ca o mănușă.
Acum acesta este un cancer foarte rar,
acest cancer dependent de BRD4.
Așa că am lucrat cu mostre de material
care au fost colectate de tineri patologi la Spitalul Brigham Women's.
Și pe parcurs ce am tratat aceste celule cu această moleculă,
am observat ceva cu adevărat frapant.
Celulele canceroase,
mici, rotunde și care se înmulțesc rapid,
au crescut aceste brațe și extensii.
Ele își schimbau forma.
De fapt, celula canceroasă
a uitat că era cancer
și a devenit o celulă normală.
Asta ne-a entuziasmat foarte tare.
Următorul pas ar fi să punem această moleculă în șoareci.
Singura problemă era că nu exista un model de șoarece pentru acest cancer rar.
Și astfel, în timpul în care făceam această cercetare,
îngrijeam un pompier de 29 de ani din Connecticut
care era foarte aproape de sfârșitul vieții
cu acest cancer incurabil.
Acest cancer dependent de BRD4
creștea prin tot plămânul său stâng,
și el avea un tub în piept prin care se scurgea fărâmițe de reziduuri.
asistenta fiecărei noi ture
arunca aceste substanțe afară.
Și noi am abordat acest pacient
și l-am întrebat dacă ar colabora cu noi.
Am putea noi să luăm acest material canceros rar și prețios
din tubul din pieptul lui
și să-l ducem prin tot orașul și să îl punem în șoareci
și să încercăm să facem un studiu clinic
și să îl aducem într-o altă etapă cu un medicament prototip?
Ei asta ar fi imposibil și , chiar ilegal ca să îl facem pe oameni.
Și el ne-a facut pe plac.
La Centrul de Familie Lurie pentru Imaginea Animalelor,
colegul meu, Andrew Kung, a crescut cu succes acest cancer în șoareci
fără să atingă vreodată plasticul.
Și puteți să vedeți această scanare PET a unui șoarece -- ceea ce numim scanare de emisii de pozitroni pe un animal de companie.(nt.joc de cuvinte)
Cancerul crește
ca această masă roșie, uriașă la nivelul membrelor superioare ale acestui animal.
Și pe măsură ce îl tratăm cu compusele noastre,
această dependență de zahăr,
această creștere rapidă, s-a stins.
Și pe animalul din dreapta,
vedeți că a răspuns cancerul.
Am completat acum studii clinice
în patru modele de șoareci cu această boală.
Și de fiecare dată, vedem același lucru.
Șoarecii cu acest cancer care au luat medicamentele pe viu,
și acei care nu mor rapid.
Așa că am început să ne întrebăm,
ce ar face o companie de medicamente în acest moment?
Probabil ei ar ține asta secret
până când ar transforma prototipul unui medicament
într-o substanță activă farmaceutică.
Așa că am făcut exact opusul.
Am publicat o lucrare
care a descris această descoperire
la cel mai devreme stadiu de prototip.
Am oferit lumii identitatea chimică a acestei molecule,
în mod normal, un secret în disciplina noastră.
Am spus oamenilor exact cum să o facă.
Le-am oferit adresa noastră de e-mail,
sugerând că, dacă ne scriu,
o să le trimitem o moleculă gratis.
Practic am încercat să creăm
cel mai competitiv mediu posibil pentru laboratorul nostru.
Și asta a fost, din nefericire, plină de succes.
(Râsete)
Pentru că acum când am împărțit această moleculă
doar din Decembrie, anul trecut,
cu 40 de laboratoare în Statele Unite
și mai mult de 30 în Europa --
multe dintre ele companii farmaceutice
caută acum să intre în acest spațiu,
să vizeze acest cancer rar
care, mulțumitor chiar acum,
este destul de dorit să fie studiat în acea industrie.
Dar știința care vine înapoi din toate aceste laboratoare
despre folosirea acestei molecule
ne-a oferit perspective
pe care nu le-am fi putut avea.
Celulele leucemiei tratate cu această componentă
se transformă în leucocite normale.
Șoareci cu mielom multiplu,
o tumoare incurabilă a măduvei osoase,
răspunde în mod dramatic
la tratamentul cu acest medicament.
S-ar putea să știți că grăsimea are memorie.
E bine că am putut să vă demonstrez asta vouă.
Și de fapt, această moleculă
împiedică această adipocită, această celulă stem grasă,
din a-și aminti cum să îngrașe
în așa fel că șoarecii la o dietă ridicată de îngrășare,
ca locuitorii din orașul meu natal Chicago,
nu reușesc să dezvolte ficat gras,
care este o problemă medicală majoră.
Ceea ce această cercetare ne-a învățat --
nu doar laboratorul meu, dar institutul nostru,
și Școala Medicală de la Harvard în general --
este faptul că noi avem resurse unice în academie
pentru descoperirea medicamentelor --
că centrul nostru
care a testat poate mai multe celule canceroase într-un mod științific
decât oricare altul,
nu a făcut niciodată unul de unul singur.
Pentru toate motivele pe care le vedeți enumerate aici,
credem că este o șansă mare pentru centrele academice
să participe în această primă, conceptual-dificilă
și creativă disciplină
a descoperirii medicamentului prototip.
Deci, ce urmează?
Avem această moleculă, dar nu este încă o pastilă.
Nu este disponibilă oral.
Trebuie să o pregătim, pentru a o putea trimite pacienților noștri.
Și fiecare din laborator,
în mod special urmând interacțiunea cu acești pacienți,
se simte destul de obligat
să ofere o substanță medicamentoasă bazată pe această moleculă.
Aici trebuie să spun
că am putea să oferim ajutorul vostru și perspectivele voastre,
participarea voastră colaboratoare.
Spre deosebire de o companie medicamentoasă,
noi nu avem o conductă în care putem depozita aceste molecule.
Noi nu avem o echipă de vânzători și agenți de marketing
care ne pot spune cum să poziționăm acest medicament împotriva altora.
Ceea ce avem noi este flexibilitatea centrului academic
de a munci cu oameni competenți, motivați,
entuziaști, din fericire bine-finanțați
pentru a transmite aceste molecule în clinică
în timp ce păstrează abilitatea noastră
de a împărți medicamentul prototip în întreaga lume.
Această moleculă în curând va părăsi băncile noastre
și va intra într-o companie aflată la început,
numită Tensha Therapeutics.
Și într-adevăr aceasta este a patra dintre aceste molecule
care aproape a absolvit din mica noastră conductă de descoperire de medicamente,
două dintre care -- un medicament de actualitate
pentru limfomul pielii,
o substanță orală pentru tratamentul mielomului multiplu --
va ajunge de fapt pe noptieră
pentru primul studiu clinic în luna Iulie a acestui an.
Pentru noi, este un important și interesant punct de reper.
Vreau să vă las cu doar două idei.
Prima este că
dacă este ceva unic la această cercetare,
este mai puțin știința decât strategia --
că asta pentru noi a fost un experiment social,
un experiment în care am vrut sa vedem ce s-ar întâmpla
dacă noi am fi așa de deschiși și sinceri
la prima fază a descoperirii cercetării chimice
pe cât am putea fi.
Acest șir de litere și numere
și simboluri și paranteze
care pot fi scrise, bănuiesc,
sau ciripite în lumea întreagă,
este identitatea chimică a noastră de compuși pro.
Este informația de care avem cea mai mare nevoie
din companiile farmaceutice,
informația
despre cum aceste prime medicamente prototip ar putea funcționa.
Totuși această informație este în mare parte un secret.
Și astfel căutăm noi într-adevăr
să descărcăm din succesele uimitoare
ale industriei științei computerelor, două principii:
acela al sursei deschise și acela al sursei din mulțime
pentru a accelera repede, responsabil
livrarea terapeutică vizată
pacienților cu cancer.
Acum modelul afacerilor vă implică pe voi toți.
Această cercetare este finanțată de public.
Este finanțată de fundații.
Și un lucru pe care l-am învățat în Boston
este că voi oamenii nu veți face orice pentru cancer -- și îmi place asta.
Voi mergeți cu bicicleta de-a lungul țării. Voi mergeți pe jos de-a lungul râului.
(Râsete)
Chiar nu am văzut nicăieri
această susținere unică
pentru cercetarea cancerului.
Și astfel vreau să vă mulțumesc
pentru participare și colaborare
și nu în ultimul rând pentru încrederea voastră în ideile noastre.
(Aplauze)
Я переехал в Бостон 10 лет назад из Чикаго,
движимый интересом к раку и химии.
Наверное, вам известно, что химия — наука о создании молекул,
или новых лекарств от рака, как я бы их назвал.
Возможно, вы также знаете, что для науки и медицины
Бостон — как магазин сладостей.
На каждый знак стоп в Кембридже
приходится по одному аспиранту.
Этот бар называется «Чудо Науки».
Рекламный щит гласит: «Имеется место для лаборатории».
Можно точно сказать, что за эти 10 лет
мы наблюдали начало
научной революции — генетической медицины.
Сейчас о пациентах, попадающих в нашу клинику,
мы знаем больше, чем когда-либо раньше.
Наконец мы можем ответить на вопрос,
мучивший нас столько лет:
почему мы болеем раком?
А вот ещё поразительный факт.
Вы, может быть, знаете,
что уже на рассвете этой революции нам известно,
что есть примерно 40 тысяч уникальных мутаций,
поражающих более 10 тысяч генов,
и 500 из этих генов
являются главными возбудителями,
причинами рака.
Однако для сравнения, у нас есть
только десяток специализированных препаратов.
Эта неадекватность в лечении рака
больно ударила по мне, когда моему отцу поставили диагноз:
рак поджелудочной железы.
Мы не повезли его в Бостон.
Мы не секвенировали его геном.
Десятилетиями известна причина
этого злокачественного образования.
Это три белка —
Ras, Myc и P53.
Нам это известно с 80-х, однако нет лекарства,
которое я мог бы прописать
пациенту с таким диагнозом,
или с любой другой твёрдой опухолью,
порождённой этими тремя всадниками апокалипсиса,
т.е. рака.
Нет лекарства ни от Ras, ни от MIC, ни от P53.
Вы очевидно спросите: «Почему?»
И получите неудовлетворительный, но научно обоснованный ответ:
«Это очень сложно».
По какой-то причине эти три белка
стали известны в нашей области
под именем «неизлечимый геном».
Это как назвать компьютер — непрограммируемым,
а Луну — нехоженой.
Ужасный профессиональный термин.
Это означает, что нам не удаётся
найти в этих белках удобную щёлочку,
куда бы мы, молекулярные взломщики,
смогли бы вставить активную маленькую
органическую молекулу или лекарство.
Когда же я учился клинической медицине,
гематологии и онкологии,
и трансплантации стволовых клеток,
вместо этого, из-за бюрократии
Управления по контролю за продуктами и лекарствами США,
мы имели дело вот с этими веществами:
мышьяк, талидомид,
и химическая производная
азотистого иприта.
И это в 21-м веке.
Так, неудовлетворённый
производительностью и качеством этих лекарств,
я вернулся за учебники химии
с идеей, что,
может быть, изучая химические открытия
и рассматривая их в контексте современного мира —
всеобщего доступа к информации,
массового сотрудничества,
присущего академическому сообществу —
мы смогли бы быстрее
найти действенное и целевое
лечение для наших пациентов.
Поэтому примите это как продолжающуюся работу.
Сегодня я хочу рассказать историю
очень редкого рака,
называемого карциномой средней линии,
и целевого белка,
неизлечимого целевого белка, вызывающего этот рак,
под названием BRD4,
и молекулы, разработанной в моей лаборатории
в Институте Рака Дана Фарбера,
названной JQ1 в честь Джун Ки (Jun Qi),
химика, создавшего эту молекулу.
BRD4 — интересный белок.
Возникает вопрос: при всём том, что рак делает, пытаясь убить нашего пациента,
как он помнит, кто он — рак?
Когда он раскручивает свой геном,
делится на две клетки и сворачивается снова,
почему он не превращается в глаз, в печень,
ведь у него есть все необходимые для этого гены?
Он помнит, что он — рак.
Причина в том, что рак, как и любая другая клетка тела,
делает маленькие молекулярные закладки,
липкие жёлтые листочки,
которые напоминают: «Я — рак, я должен расти».
Это желтые закладки включают
этот и другие белки его класса,
так называемые бромодомины.
Мы разработали идею, объяснение,
что если бы мы создали молекулу,
предотвращающую прилипание закладки,
путём входа в небольшой карман
в основании этого вращающегося белка?
Тогда мы, возможно, смогли бы убедить раковые клетки —
те из них, которые зависят от белка BRD4 —
что они — не рак.
Мы начали работать над этим вопросом.
Мы разработали библиотеки составляющих
и дошли до этого и других похожих веществ,
называемого JQ1.
Не являясь фармацевтической компанией,
мы можем себе кое-что позволить, у нас есть определённая гибкость,
которой нет у фармацевтической промышленности.
Мы стали рассылать это своим друзьям.
У меня маленькая лаборатория.
Мы подумали: пошлём молекулу коллегам и посмотрим, как она себя поведёт.
Мы послали её в Оксфорд, Англия,
где группа талантливых кристаллографов сделала это изображение,
которое помогло нам понять точную причину
устойчивости этой молекулы в борьбе с целевым белком.
Мы называем это идеальным взаимодополнением посадки и формы,
или рукой в перчатке.
BRD4-зависимый рак —
очень редкий рак.
Поэтому мы работали с образцами материала,
собранными молодыми патологоанатомами женского госпиталя Бригама.
Когда мы применили эту молекулу к этим клеткам,
мы заметили нечто изумительное.
Раковые клетки,
маленькие, круглые и быстрорастущие,
вырастили ответвления и отростки.
Они изменили форму.
На самом деле, раковая клетка
начала забывать, что она раковая,
и превращаться в нормальную клетку.
Нас это очень обрадовало.
Следующим шагом было бы попробовать эту молекулу на мышах.
Однако у мышей не бывает этого редкого рака.
Во время этих исследований,
я ухаживал за 29-летним пожарником из Коннектикута,
который был на грани смерти
из-за этого неизлечимого рака.
BRD4-зависимый рак
рос в его левом лёгком,
и у него была трубка в груди, фильтровавшая небольшие кусочки мусора.
Каждую смену
мы выкидывали эти кусочки.
Мы обратились к этому пациенту
с просьбой о сотрудничестве.
Могли бы мы взять этот ценный и редкий раковый материал
из его грудной трубки, перевезти его
на другой конец города, поместить в мышей
и провести клиническое испытание
при помощи опытного образца лекарства?
Что ж, это невозможно и противозаконно делать с людьми.
Но он нас обязал.
В Центре визуализации животных семьи Люри,
мой коллега Эндрю Кунг вырастил этот рак в мышах,
ни разу не воспользовавшись пластиком.
Что и можно видеть на этой томографии мыши.
Рак растёт, в виде этой красной
огромной массы в задней конечности этого животного.
После лечения нашим веществом
пристрастие к сахару и
быстрый рост исчезли.
На животном справа можно видеть,
что рак реагирует.
Сейчас мы завершили клинические испытания
на 4 моделях мышиной версии этого заболевания.
Каждый раз мы наблюдали одну и ту же вещь.
Больные раком мыши, получающие это лекарство, продолжают жить,
а не получащие — умирают.
Мы задумались, что в этот момент
сделала бы фармацевтическая компания?
Наверное, они хранили бы это в секрете до тех пор,
пока не доработали бы прототип лекарства
до действенного фармацевтического вещества.
Мы же сделали прямо противоположное.
Мы опубликовали статью,
описав это открытие
на самом раннем этапе.
Мы открыли миру химическую формулу молекулы,
обычно остающуюся секретом в нашей области.
Мы сказали в точности как её синтезировать.
Мы дали им наш адрес электронной почты,
сказав, что если они нам напишут,
мы вышлем им бесплатный образец.
В сущности, мы попытались максимально увеличить
преимущества соперников нашей лаборатории.
К несчастью, нам это удалось.
(Смех)
Ведь как только мы поделились этой молекулой,
с декабря прошлого года,
40 лабораторий в США
и ещё 30 в Европе,
многие из них — фармацевтические компании —
ищут возможность заняться этой темой,
этим редким видом рака,
который, к счастью,
стал желанной темой для изучения.
Однако результаты, присылаемые из всех этих лабораторий
об использовании этой молекулы,
дали нам понять то, до чего мы,
может быть, и не додумались бы сами.
Клетки лейкемии, обработанные этим веществом,
превращаются в нормальные белые кровяные клетки.
Мыши с множественной миеломой,
неизлечимой болезнью костного мозга,
показали поразительную реакцию
на лечение этим лекарством.
Вы, наверное, знаете, что у жира есть память.
Приятно иметь возможность это показать.
Эта молекула не позволяет адипоциту,
стволовой жировой клетке,
запоминать, как превращаться в жир,
так что мыши на богатой жиром диете,
прямо как люди в моём родном Чикаго,
не образуют жирную печень,
являющуюся большой проблемой.
Это исследование научило нас —
не только мою лабораторию, но весь наш институт
и Гарвардскую медицинскую школу в общем —
что в академическом сообществе есть уникальные ресурсы
для разработки лекарств,
при том, что наш центр, который, наверное,
научно проверил больше молекул рака,
чем любой другой,
никогда не разработал ни одного лекарства сам.
Все перечисленные здесь причины указывают
на огромную возможность для академических центров
принять участие в этой ранней, концептуально сложной
и творческой дисциплине
разработки прототипов лекарств.
Что же дальше?
У нас есть молекула, но это ещё не таблетка.
Она недоступна для орального приёма.
И нам нужно над этим работать, чтобы получить возможность дать её нашим пациентам.
Каждый в лаборатории,
особенно пообщавшись с этими пациентами,
ощущает мотивацию
создать лекарственный препарат, основанный на этой молекуле.
Здесь я должен сказать,
что мы могли бы воспользоваться вашей помощью,
идеями, вашим конструктивным участием.
Мы — не фармацевтическая компания, у нас нет конвейера,
на который можно было бы поставить эту молекулу.
У нас нет команды продавцов и маркетологов, которые рассказали бы,
как позиционировать это лекарство по отношению к другим.
Зато у нас есть гибкость академического центра,
для работы с компетентными, мотивированными, увлечёнными,
и, будем надеяться, хорошо финансируемыми людьми,
чтобы довести эту молекулу до клиники,
сохраняя нашу возможность
поделиться прототипом со всем миром.
Эта молекула скоро покинет родные пенаты
и попадёт в недавно созданную компанию
под названием Tensha Therapeutics.
На самом деле это четвёртая из этих молекул, своего рода
выпускник нашего небольшого конвейера разработки лекарств,
два из которых — топическое лекарство
для лечения лимфомы кожы и оральное вещество
для лечения множественной миеломы —
в июле этого года попадут к больным
на первое клиническое испытание.
Для нас это большое и значимое достижение.
Я хочу оставить вам две идеи.
Первая:
если в этом исследовании и есть что-то уникальное,
это в большей степени стратегия, чем наука:
для нас это был социальный эксперимент,
желание проверить, а что же случится,
если мы будем настолько открыты и честны
на самой ранней стадии разработки лекарства,
насколько это возможно.
Эта строчка букв и цифр,
символов и скобок,
которую можно отослать как смс,
или в твиттере,
является химической формулой нашего компонента.
Эта информация, которая нам нужнее всего
от фармацевтических компаний,
информация, о том,
как работает прототип лекарства.
Однако в большей степени это секрет.
Поэтому мы и хотим воспользоваться
огромным успехом двух принципов
индустрии программного обеспечения —
открытостью и массовым сотрудничеством —
чтобы быстро и ответственно
ускорить разработку целевых терапий
для раковых пациентов.
Эта бизнес-модель включает всех вас.
Это исследование финансируется обществом.
Его финансируют организации.
В Бостоне я осознал одну вещь:
люди сделают всё ради рака — и это просто прекрасно —
хоть на велосипеде через весь штат, хоть походы вдоль реки.
(Смех)
Я нигде и никогда не видел
такой уникальной поддержки
исследований рака.
Я хочу поблагодарить всех вас
за участие, сотрудничество и, самое главное,
за уверенность в наших идеях.
(Аплодисменты)
Preselio sam se u Boston iz Čikaga, pre 10 godina,
zanimali su me rak i hemija.
Možda znate da je hemija nauka o pravljenju molekula
ili, što se meni sviđa, novih lekova za rak.
Možda takođe znate da je, što se nauke i medicine tiče,
Boston neka vrsta poslastičarnice.
U Kembridžu, ne možete da stavite ni saobraćajni znak za stop,
a da ne udarite nekog studenta na doktoratu.
Čak se i kafić zove "Čudo nauke".
Na bilbordima su oglasi "Imamo poslovni prostor za laboratoriju".
Može se reći da smo, u ovih 10 godina,
svedoci samog početka
naučne revolucije, koja se odnosi na genomsku medicinu.
Sada znamo više nego ikada ranije
o pacijentima koji nam dolaze u bolnice.
Konačno smo u stanju da odgovorimo na pitanje
koje se postavlja već toliko godina:
zašto imam rak?
Informacije o tome su prilično zapanjujuće.
Možda znate da,
iako smo još na početku ove revolucije,
znamo da postoji oko 40.000 jedinstvenih mutacija
koje pogađaju više od 10.000 gena,
i da, među tim genima, ima 500 gena
koji zaista i utiču,
i izazivaju rak.
Međutim, u poređenju sa tim,
imamo oko desetak tzv. ciljanih lekova.
Ova nesposobnost u lečenju raka
me je lično pogodila, kad je moj otac dobio dijagnozu
za rak pankreasa.
Nismo ga doveli u Boston.
Nismo sekvencionirali njegov genom.
Već je decenijama poznato
šta izaziva ovaj malignitet.
To su tri proteina -
Ras, MIC i P53.
To su stare informacije koje znamo još od '80-ih,
a ipak ne postoji lek koji mogu da prepišem
pacijentu koji ima ovaj
ili bilo koji drugi od brojnih čvrstih tumora
koje izazivaju ova tri
jahača apokalipse koju zovemo rak.
Nema leka usmerenog na Ras, MIC ili P53.
Mogli biste, s pravom, da pitate: zbog čega?
Vrlo nezadovoljavajući, ali ipak naučni odgovor
je da je suviše teško.
Iz različitih razloga su,
ova tri proteina ušla u jednu sferu u našoj oblasti
koja se naziva "genom bez lekova"
to je kao da kažemo "kompjuter koji ne pretražuje podatke"
ili kad bismo rekli da je nemoguće hodati po Mesecu.
To je grozan tehnički termin.
Ali, to znači
da nismo uspeli da identifikujemo "masni džep" u ovim proteinima,
u koji bismo mogli da, kao molekularni bravari,
ubacimo aktivni, mali, organski molekul
ili komponentu leka.
Za vreme moje specijalizacije za kliničku medicinu
hematologiju i onkologiju
i transplantaciju matičnih ćelija,
ono što je postojalo umesto toga,
što je skakutalo kroz mrežu propisa Federalne Agencije za Lekove,
su bile ove supstance
arsen, talidomid
i ovaj hemijski derivat azotnog tzv. "senfnog gasa".
A ovo je 21.vek.
Budući da sam bio, u najmanju ruku, nezadovoljan
učinkom i kvalitetom ovih lekova,
počeo sam da učim hemiju
sa idejom da možda,
učeći tehniku otkrivanja hemijskih komponenti
i pristupajući tome na način ovog vrlog novog sveta
korišćenja tzv. koncepta slobodnog pristupa
i tzv. grupnog pristupa
tj. kolaborativne mreže koju koristimo u naučnim institucijama,
da bismo mogli brže
da ponudimo moćne i usmerene terapije
našim pacijentima.
Molim vas da imate na umu da je ovo posao koji još traje,
ali bih danas želeo da vam ispričam priču
o vrlo retkom raku
koji se zove karcinom srednje linije,
i o ciljnom proteinu,
proteinu za koji nema lekova
koji se naziva BRD4,
i o molekulu
sintetisanom u mojoj laboratoriji u Dejna Farber Kancer Institutu
koji smo nazvali JQ1, u čast Džun Či,
hemičara koji je sintetisao ovaj molekul.
BRD4 je zanimljiv protein.
Mogli biste da se zapitate, dok rak radi sve te stvari
kojima pokušava da nam ubije pacijenta,
kako se uopšte seti da je rak?
Kada razmota svoj genom,
podeli se na dve ćelije i ponovo se zamota,
zašto ne postane oko, ili jetra,
jer ima sve gene neophodne za to?
Ali seća se da je rak.
Razlog je taj da rak, kao svaka ćelija u telu,
postavlja male molekularne oznake,
samolepljive papiriće,
koje podsećaju ćeliju, "ja sam rak, treba da nastavim da rastem."
Te samolepljive poruke
obuhvataju ovaj i druge proteine te klase,
takozvane bromodomene.
Mi smo razvili ideju, osnovu istraživanja,
da, možda, ako bismo napravili molekul
koji bi sprečio tu poruku da se zalepi
tako što bi ušao u mali džep
u osnovi ovog proteina koji se tu obrće,
onda bismo mogli da ubedimo ćelije raka,
naročito one koje su zavisne od BRD4 proteina,
da one nisu ćelije raka, da nisu kancer.
Tako smo počeli da radimo na tom problemu.
Napravili smo biblioteke hemijskih jedinjenja
i, na kraju smo stigli do ove, i nekih sličnih supstanci
nazvane JQ1.
Budući da nismo farmaceutska kompanija,
mogli smo da radimo neke stvari, imali smo izvesnu fleksibilnost,
koju farmaceutska industrija nema.
Jednostavno smo počeli da ovu supstancu šaljemo prijateljima.
Moja laboratorija je mala.
Pomislili smo da samo pošaljemo ovaj molekul drugima
i vidimo kako se ponaša.
Poslali smo ga u Oksford, u Englesku,
gde je grupa talentovanih kristalografa napravila ovu sliku,
što nam je pomoglo da shvatimo
zašto je, u stvari, ovaj molekul tako efikasan za ovaj ciljani protein.
To je ono što nazivamo savršenim uklapanjem
komplementarnih delova, kao ruka u rukavici.
Ovo je vrlo redak rak,
ovaj rak zavistan od BRD4.
Radili smo sa uzorcima materijala
koji su sakupili mladi patolozi u Brigam ženskoj bolnici.
Kada smo ove ćelije tretirali tim molekulom,
primetili smo nešto zaista zadivljujuće.
Ćelije raka,
male, okrugle ćelije koje se brzo dele,
su formirale ove produžetke.
Menjale su oblik.
U stvari, ćelija raka
je počela da zaboravlja da je kancerozna
i postajala je normalna ćelija.
Bili smo veoma uzbuđeni zbog toga.
Sledeći korak bi bio da se ovaj molekul upotrebi na miševima.
Jedini problem je bio što, za ovaj redak rak,
nema modela na miševima.
U vreme kada smo radili ovo istraživanje,
brinuo sam se o 29-godišnjem vatrogascu iz Konektikata
koji je bio maltene na samrti
zbog ovog neizlečivog raka.
Ovaj BRD4-zavisni rak
mu je rastao kroz levo plućno krilo,
i imao je kateter u grudima za dreniranje otpadnih materija.
U svakoj smeni
ovaj materijal se bacao.
Došli smo kod ovog pacijenta
i pitali da li bi sarađivao sa nama.
Da li bismo mogli da uzmemo te dragocene, retke kancerozne materije
iz grudnog katetera,
da ih prevezemo na drugi deo grada i ubacimo u miševe
i pokušamo da izvedemo kliničku studiju
i stignemo do stupnja prototipa za lek?
To bi bilo i nemoguće i protivzakonito, s pravom, da se uradi na ljudima.
On se složio.
U Centru za vizuelizaciju procesa kod životinja "Porodica Luri"
moj kolega, Endrju Kang, je uspešno formirao ovaj kancer kod miševa
i to bez korišćenja plastike.
Možete videti ovaj PET sken miša, mi ga zovemo "ljubimac PETko".
Rak se povećava, što se vidi
kao ova crvena, ogromna masa u zadnjoj nozi životinje.
A kada primenimo tretman našom supstancom,
ova zavisnost od šećera,
ovaj brzi rast, iščezava.
I kod životinje sa desne strane,
vidite da rak reaguje na tretman.
Sada završavamo kliničke studije
na četiri mišja modela ove bolesti.
Svaki put primećujemo istu stvar.
Miševi sa rakom koji prime lek preživljavaju,
dok oni koji ne prime lek, brzo uginu.
Tu smo se zapitali, šta bi farmaceutska kompanija
uradila na tom stupnju?
Pa, oni bi to verovatno držali u tajnosti
dok ne prevedu ovaj prototip leka
u aktivnu farmaceutsku supstancu.
Mi smo uradili upravo suprotno.
Objavili smo rad
koji opisuje ovo otkriće
na najranijem stupnju prototipa za lek.
Dali smo celom svetu hemijski identitet
ovog molekula, što je obično tajna u našoj oblasti.
Tačno smo objasnili ljudima kako da ga naprave.
Dali smo im našu imejl adresu,
i tako nagovestili da, ako nam pišu,
da ćemo im besplatno poslati molekul.
U suštini, pokušali smo da stvorimo
najveću moguću konkurenciju našoj laboratoriji.
I to nam je, na žalost, uspelo.
(Smeh)
Jer sada, pošto smo podelili ovaj molekul,
samo od decembra prošle godine,
40 laboratorija iz SAD-a
i još 30 iz Evrope -
mnoge od njih su farmaceutske kompanije
i sada pokušavaju da uđu u ovu oblast,
usmerenu na ovaj retki rak
koji je, upravo sada, na sreću, sasvim poželjna tema
za ispitivanje u toj industriji.
Ali naučni podaci, koji zauzvrat,
stižu iz svih tih laboratorija o primeni ovog molekula
pružaju nam uvid, koji možda nikada
ne bismo imali da smo radili sami.
Ćelije leukemije tretirane ovim jedinjenjem
postaju normalna bela krvna zrnca.
Miševi sa višestrukim mijelomima,
neizlečivim malignitetom koštane srži,
reaguju vrlo dramatično
na tretman ovim lekom.
Možda znate da masno tkivo može da pamti.
Baš lepo što mogu to da vam demonstriram.
I, zapravo, ovaj molekul
sprečava taj adipocit, tu masnu matičnu ćeliju.
da se seti kako da pravi mast
tako da miševi sa ishranom bogatom mastima,
kao što jedu ljudi u mom rodnom gradu Čikagu,
ipak ne razvijaju tzv. "masnu jetru",
što, inače, predstavlja veliki medicinski problem.
Ono što smo naučili iz ovog istraživanja
ne samo moja laboratorija, nego naš institut,
i generalno, ceo Harvard medicinski fakultet,
je da imamo posebne
akademske resurse za otkrivanje lekova
i to da naš centar, koji je,
ispitao više kancer-molekula,
na naučni način, nego bilo koji drugi,
nije nikada napravio nijedan sopstveni.
Iz svih ovih razloga koje vidite ovde navedene,
mislimo da postoji odlična prilika za akademske centre
da učestvuju u ovoj mladoj, konceptualno nedefinisanoj
i kreativnoj disciplini
pronalaženja prototipova za lekove.
I šta dalje?
Imamo ovaj molekul, ali to još nije pilula.
Ne može se uzimati oralnim putem.
Moramo to da sredimo, da bismo mogli da ga dajemo našim pacijentima.
Svi u laboratoriji se,
naročito posle kontakta sa ovim pacijentima,
osećaju posebno motivisani
da naprave lek baziran na ovom molekulu.
Ovo je trenutak kad moram da kažem
da nam treba vaša pomoć i vaša pronicljivost,
vaše kolaborativno učestvovanje.
Za razliku od farmaceutske kompanije,
mi nemamo proizvodnu liniju u koju možemo ubaciti ove molekule.
Nemamo tim prodavaca i snabdevača
koji nam mogu reći kako da postavimo ovaj lek u odnosu na druge.
Ono što mi imamo je fleksibilnost akademskog centra
u radu sa kompetentnim, motivisanim,
ljudima sa puno entuzijazma i sa, nadajmo se, puno novca,
da ove molekule prenesu do kliničke upotrebe,
pri tome čuvajući sposobnost za razmenu
prototipova lekova među naučnicima širom sveta.
Ovaj molekul će uskoro izaći iz laboratorije
i otići u malu novo-formiranu kompaniju
pod nazivom "Tenša Terapije".
Zapravo, to je četvrti od ovih molekula, koji,
na neki način, maturira iz naše male produkcije novih lekova,
od koji će dva - topični lek
za kožne limfome,
i oralna supstanca za tretman višestrukih mijeloma
zaista i stići do bolnica
za prvu kliničku studiju u julu ove godine.
Za nas, to je veliko i uzbudljivo dostignuće.
Za kraj, želim da vam prenesem ove dve ideje.
Prva je to da, ako je išta
specifično u vezi sa ovim istraživanjem,
to je manje naučne, a više strateške prirode
za nas je ovo bio društveni eksperiment,
o tome šta se dešava
kada pokušamo da budemo otvoreni i iskreni,
u najranijoj fazi istraživanja hemijskog otkrivanja lekova,
i to u najvećoj mogućoj meri.
Ovaj niz slova i brojeva,
simbola i zagrada, koji mislim da može
da se pošalje SMS porukom,
ili preko Tvitera, širom sveta,
je hemijski identitet našeg prototip-jedinjenja.
Informacija koja nam najviše treba
od farmaceutskih kompanija,
informacija o tome kako
ovi rani prototipovi lekova mogu da rade.
A ipak, ova informacija je najčešće tajna.
Mi zapravo težimo tome,
da primenimo neverovatne uspehe
2 principa informatičke industrije:
tzv. "slobodnog pristupa" i tzv. "grupnog pristupa"
da bismo efikasno i odgovorno
ubrzali proces dopremanja ciljanih terapija
do pacijenata sa rakom.
I taj poslovni model uključuje sve vas.
Ovo istraživanje je finansirano od strane celog društva.
Finansiraju ga fondacije.
Jednu stvar sam naučio u Bostonu, a to je,
da će građani Bostona uraditi sve za kancer, i to mi se jako sviđa.
Vozite bicikl preko cele države.
Idete u organizovane šetnje celom dužinom reke.
(Smeh)
Zaista, nigde do sada nisam video
ovako jedinstvenu podršku
istraživanjima raka.
Zato bih želeo da vam zahvalim
za učestvovanje, vašu saradnju
i, pre svega, za poverenje u naše ideje.
(Aplauz)
ผมย้ายจากรัฐชิคาโกมาอยู่ที่เมืองบอสตันเมื่อสิบปีที่แล้ว
เพราะผมสนใจเกี่ยวกับโรคมะเร็งและวิชาเคมี
คุณคงพอจะรู้ว่าวิชาเคมีเป็นวิทยาศาสตร์ที่ทำงานเกี่ยวกับการสร้างโมเลกุล
ซึ่งสำหรับตัวผมแล้ว มันคือการสร้างยารักษาโรคมะเร็งชนิดใหม่
และคุณก็คงพอจะรู้ว่า สำหรับวิชาวิทยาศาสตร์และวิชาแพทย์แล้ว
เมืองบอสตันมันเทียบได้กับเด็กได้เข้าอยู่ไปในร้านขนมหวาน
ถ้าคุณขับผ่านป้ายหยุดรถโดยไม่จอดให้สนิทในเมืองเคมบริดจ์
คุณคงไม่พลาดที่จะขับไปชนนักศึกษาระดับปริญญาโทหรือปริญญาเอก
ขนาดบาร์ที่เมืองนี้ยังชื่อ ความมหัศจรรย์ของวิทยาศาสตร์
ป้ายโฆษณาในเมืองนี้โฆษณาว่า "มีห้องว่างสำหรับทำงานวิจัยให้เช่า"
และมันคงจะไม่เกินไปถ้าจะพูดว่า ในช่วงสิบก่วาที่ผ่านมานี้
เราได้เห็นจุดเริ่มต้นของ
การปฏิวิตทางวิทยาศาสตร์ นั่นคือ การแพทย์ที่เกี่ยวกับพันธุกรรม
เรารู้และเข้าใจโรคของผู้ป่วยที่มารักษา
มากกว่าที่เคย
และในที่สุด เราก็สามารถที่จะตอบคำถาม
ที่เราเพียรพยายามจะหาคำตอบมาเป็นเวลาหลายๆปี
ว่าทำไมคนเราถึงเป็นมะเร็งกัน?
ความรู้ใหม่ๆเหล่านี้ค่อนข้างน่าทึ่งมากๆ
คุณอาจจะเคยได้ยินมาบ้างว่า
ความรู้ที่เราพบในช่วงต้นๆของการปฏิวัติทางพันธุกรรมนี้
เรารู้ว่ามีการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันไปประมาณ 40,000 แบบ
ซึ่งการกลายพันธุ์นี้ เกิดขึ้นกับยีนที่ต่างกันไปมากกว่า 10,000 ยีน
และในยีนเหล่านี้ มีทั้งหมดประมาณ 500 ยีน
ที่เป็นตัวขับเคลื่อน
กลไลของการเกิดมะเร็งอย่างแท้จริง
ในขณะเดียวกันนั้น
เรามียาที่ออกฤทธิ์เจาะจงไปที่ยีนเหล่านี้อยู่แค่ไม่กี่สิบตัว
และชนิดของยาที่มีน้อยไม่เพียงพอของยามะเร็งเหล่านี้
ผมรู้สึกได้อย่างจริงจัง เมื่อพ่อผมได้รับการวินัจฉัยว่า
เป็นมะเร็งตับอ่อน
เราไม่ได้พาเขาไปรักษาที่เมืองบอสตัน
เราไม่ได้ศึกษาพันธุกรรมของพ่อ
มันเป็นที่รู้กันมาเป็นสิบกว่าปีแล้ว
ว่าอะไรคือสาเหตุของมะเร็งชนิดนี้
มันคือโปรตีนสามตัวด้วยกัน
แรส มิกและ พี53
ข้อมูลเก่าเหล่านี้เรารู้กันมาตั้งแต่สมัยทศวรรษที่ 80
แต่เราก็ยังไม่มียา
สำหรับคนไข้มะเร็งตับอ่อนนี้
หรือมะเร็งชนิดอื่นๆ
ที่เกิดจากปีศาจแห่งความหายนะทั้งสาม
ที่นำไปสู่การเกิดโรคมะเร็ง
เราไม่มียาที่จำเพาะต่อ แรส มิก และพี53
และคงไม่ผิดถ้าคุณจะสงสัยว่า ทำไมจึงเป็นเช่นนั้น?
และคำตอบที่ไม่ค่อยน่าพอใจ แต่ตั้งอยู่บนวิทยาศาสตร์จริงๆคือ
มันยากเกินไป
มันจะเป็นด้วยเหตุผลอะไรก็ตาม
โปรตีนสามตัวนี้ ถูกจัดเข้าไปในกลุ่มซึ่งถ้าเป็นภาษาของพวกเราจะเรียกมันว่า
พันธุกรรมส่วนที่ไม่สามารถสร้างยามารักษาได้
ซึ่งก็คงไม่ต่างกับการบอกว่าคอมพิวเตอร์ที่ไม่สามารถจะทำให้เข้าอินเตอร์เนตได้
หรือพระจันทร์ที่ไปถึงไม่ได้
มันเป็นภาษาที่แย่ในวงการของพวกเรา
แต่ความหมายที่แท้จริงของมันคือ
เราล้มเหลวที่จะหาตำแหน่งบนโปรตีนเหล่านี้
ก็คงเหมือนกับช่างทำกุญแจ
คือเราไม่สามารถสร้างโมเลกุลที่จะไปจับได้พอดีกับโปรตีน เหมือนกุญแจเข้าได้พอดีกับแม่กุญแจ
รวมไปถึงเราไม่พบยาที่ทำได้
ผมเรียนมาทางอายุรศาสตร์
โรคเลือดและโรคมะเร็ง
และการเปลี่ยนถ่ายสเต็มเซลล์
สิ่งที่เรามีคือ
ไล่เรียงไปเหล่ารายชื่อสารควบคุมที่ อย. ให้เราใช้ได้
เรามีสารเหล่านี้
ยาเบื่อหนู ยา thalidomide
สารเคมีเหล่านี้ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของ
กาซไนโตรเจน มัสตารด์
และเพราะอยู่ในศตวรรษที่ 21 กัน
ผมเลยเดาว่า คุณคงจะคิดว่า ยาเหล่านี้
ไม่เป็นที่น่าพอใจสำหรับคุณ
ผมกลับไปเรียนวิชาเคมีเพิ่มเติม
ด้วยความคิดที่ว่า
บางทีถ้าผมเรียนรู้วิธีการค้นหาสารเคมีใหม่ๆ
และนำมันไปใช้กับวิธีการใหม่
ของโอเพน ซอร์ส
ที่เรียกว่า crowd-source
การร่วมมือกันเป็นเน็ตเวิรก์ของนักวิชาการ
อาจทำให้เรา
นำยาใหม่ที่ออกฤทธิ์จำเพาะ
มาใช้กับผู้ป่วยได้เร็วขึ้น
กรุณาเข้าใจด้วยว่านี่ยังเป็นงานที่ยังไม่เสร็จดี
แต่วันนี้ผมมีเรื่องที่อยากมาเล่าให้ฟัง
เกี่ยวกับมะเร็งที่พบได้น้อยมากชนิดหนึ่ง
เราเรียกมันว่า มิดไลน์ คาร์ซิโนมา
และเรื่องของโปรตีน
โปรตีนที่หายามาจับไม่ได้ ที่ทำให้เกิดโรคมะเร็งนี้
มันมีชื่อว่า BRD4
และเกี่ยวกับโมเลกุล
ซึ่งพัฒนามาจากห้องแล็ปของสถาบันมะเร็ง Dana Farber
ที่มีชื่อว่า JQ1 ซึ่งตั้งตามชื่อของ Jun Qi
นักเคมีที่คิดโมเลกุลนี้ขึ้นมา
BRD4 เป็นโปรตีนที่น่าสนใจ
คุณอาจจะสงสัย เจ้ามะเร็งที่พยายามจะฆ่าผู้ป่วยอยู่นี่
มันรู้ได้ยังไงว่ามันเป็นมะเร็ง
เมื่อพันธุกรรมของพันเกลียวเข้าด้วยกัน
แบ่งตัวเป็นสองเซลล์และคลายเกลียวอีกครั้ง
ทำไมเซลล์มะเร็งมันถึงไม่กลายเป็นตา หรือกลายเป็นตับ
ทั้งๆที่มันมียีนทั้งหมดเพียงพอที่จะทำได้
มันจำได้ว่ามันเป็นเซลล์มะเร็ง
คำตอบก็คือ เซลล์มะเร็ง ก็เหมือนกับเซลล์อื่นๆในร่างกาย
มันจะมีโมเลกุลที่เหมือนเป็นที่คั่นหนังสือ
หรือกระดาษแปะเอาไว้
ที่คอยเตือนมันว่า "ฉันเป็นเซลล์มะเร็ง ฉันต้องเติบโตเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ"
และกระดาษ Post-it ที่แปะไว้เหล่านั้น
เกี่ยวข้องกับโปรตีนนี้และโปรตีนอื่นๆที่อยู่ในกลุ่มเดียวกัน
ที่มีชื่อเรียกรวมกันว่า โบรโมโดเมน
เราจึงพัฒนาแนวคิดขึ้นมาอันนึง เป็นหลักการ
ว่า ถ้าเราสามารสร้างโมเลกุล
ที่ป้องกันไม่ให้มีข้อความมาแปะไว้ที่เซลล์มะเร็งได้
โดยกันไม่ให้ข้อความที่จะมาแปะเข้าไปใน
โพรงที่อยู่ที่ฐานของโปรตีนที่่กำลังหมุนนี้
ถ้าทำได้ เราอาจจะสามารถสื่อสารกับเซลล์มะเร็งได้
โดยเฉพาะพวกเซลล์มะเร็งที่เสพติดโปรตีน BRD4
ว่าพวกมันไม่ใช่มะเร็ง
ดังนั้นเราจึงเริ่มทำงานวิจัยเกี่ยวกับเรื่องนี้
เราพัฒนาสารขึ้นมาปริมาณหนึ่ง
และในที่สุดเราก็ได้สารตัวหนึ่งและสารอื่นที่คล้ายกัน
เราเรียกมันว่า JQ1
เนื่องจากเราไม่ใช่บริษัทยา
เรามีความยืดหยุ่นที่จะทำบางอย่าง
ซึ่งบริษัทยาทั่วไปไม่สามารถทำได้
เราเริ่มที่จะส่งข้อมูลนี้ให้เพื่อนๆ
ห้องแล็ปของผมค่อนข้างเล็ก
เราจึงส่งไปหาคนอื่นๆเพื่อดูว่าโมเลกุลมันทำงานเป็นอย่างไร
เราส่งตัวอย่างไปที่อ๊อกซ์ฟอรด์ ประเทศอังกฤษ
ที่ซึ่งนักถ่ายภาพคริสตัลด้วยเอ็กซ์เรย์ที่นั่นได้ถ่ายภาพนี้
ซึ่งช่วยให้เราเข้าใจ
ว่าทำไมโมเลกุลนี้จึงมีประสิทธิภาพสุงในการจับโปรตีนนี้
เราเรียกว่ารูปร่างมันเข้ากันได้อย่างพอดี
อย่างกับมือและถุงมือ
มะเร็งนี้พบได้น้อยมาก
มะเร็งที่ชอบโปรตีน BRD4 มาก
เราจึงทำการทดลองด้วยตัวอย่างมะเร็ง
ที่เราได้จากหมอพยาธิวิทยา แห่งโรงพยาบาล Brigham Women
และเมื่อเราให้สารนี้กับเซลล์มะเร็ง
ผลที่ได้ค่อนข้างชัดเจน
เซลล์มะเร็ง
เซลล์เล็กๆ กลมๆ และแบ่งตัวเร็ว
เริ่มมีแขนขาและรอยยื่นออกมา
หน้าตาพวกมันเริ่มเปลี่ยนไป
ผลที่ได้คือ เซลล์มะเร็ง
มันเริ่มลืมไปว่ามันเป็นเซลล์มะเร็ง
และเริ่มเปลี่ยนเป็นเซลล์ปกติ
มันทำให้เราตื่นเต้นกันมา
ขั้นต่อไปคือเอาโมเลกุลนี้ไปทดลองกับหนุ
แต่ปัญหาคือ เราไม่มีหนูทดลองสายพันธุ์ที่เป็นมะเร็งนี้
ในขณะที่เรากำลังทดลองอยู่นั้น
ผมกำลังรักษานักดับเพลิงวัย 29 ปีจากรัฐคอนเนคติกัต คนหนึี่ง
ซึ่งป่วยอยู่ในระยะสุดท้าย
ด้วยมะเร็งชนิดนี้
มะเร็งที่ชอบโปรตีน BRD4 นี้
กำลังลุกลามเต็มปอดด้านซ้ายของเขา
เราจึงต้องใส่ท่อระบายน้ำออกจากช่องเยื่อหุ้มปอดเขา
และทุกๆรอบที่พยาบาลเปลียนเวร
ก็ต้องมาเทน้ำและเนื้อมะเร็งเหล่านี้ทิ้ง
ดังนั้นเราจึงขออนุญาตผู้ป่วยรายนี้
ว่าเขายินดีร่วมมือกับเราหรือไม่
เราขอตัวอย่างชิ้นเนื้อมะเร็งที่ออกมา
จากท่อระบายในช่องเยื่อหุ้มปอด
และนำเนื้อเยื่อเหล่านี้มาใส่ในหนู
และพยายามที่จะทำการวิจัย
และทดลองกับยาใหม่นี้
ซึ่งเราไม่สามารถที่จะทำการทดลองนี้ในคนได้ เนื่องจากเหตุผลทางจริยธรรม
ซึ่งเขาก็ยินยอมให้เราทำ
ณ.สถาบันภาพรังสีในสัตว์ Lurie Family Center
เพื่อนร่วมงานผม แอนดรูว์ คัง ทำให้มะเร็งชนิดนี้โตในหนูได้สำเร็จ
โดยไม่ต้องแม้แต่จะนำไปเพาะเลี้ยงก่อน
และนี่เป็นภาพ PET สแกนของหนู ซึ่งเราเรียกมันว่า เพ็ดเพ็ด
มะเร็งมันเติบโต
ดังที่เห็นสีแดงนี้ เป็นก้อนใหญ่ที่ขาหลังของหนู
และเมื่อเรารักษามันด้วยยาใหม่
ก้อนมะเร็งที่หิวโหยน้ำตาลนี้
ซึ่งเติบโตอย่างรวดเร็ว จางลง
และในหนูที่อยู่ด้านขวา
คุณจะเห็นว่ามะเร็งมันตอบสนองต่อการรักษา
ขณะนี้งานวิจัยทางคลินิกของเรา
ในหนูทดลองสี่ตัวได้เสร็จสิ้นลงแล้ว
และทุกครั้งที่ทดลอง เราได้ผลเหมือนเดิมทุกครั้ง
หนูที่ได้ยามะเร็งนี้ มีชีวิตรอด
และหนูที่ไม่ได้ยา เสียชีวิตอย่างรวดเร็ว
เราจึงเริ่มที่จะสงสัยว่า
ณ.จุดนี้ถ้าเป็นบริษัทยาจะทำอย่างไรต่อ
พวกเขาคงต้องเก็บมันเป็นความลับ
จนกระทั่งเขาสามารถเปลี่ยนยาต้นแบบ
เป็นยาที่สามารถนำมารักษาได้จริง
แต่เรากลับทำในสิ่งที่ตรงกันข้าม
เราจึงได้ตีพิมพ์งานวิจัย
ของการค้นพบนี้
ตั้งแต่ระยะเริ่มแรกของการค้นพบ
เราเปิดเผยข้อมูลทางเคมีของโมเลกุลนี้สูสาธารณะ
ซึ่งปกติมันควรจะเป็นความลับของเรา
เราบอกให้คนทั่วไปรู้ว่า จะสร้างโมเลกุลนี้ได้อย่างไร
เราให้อีเมล์ของเราไป
โดยแจ้งไปว่า ถ้าใครเขียนมาหาเรา
เราจะส่งตัวอย่างโมเลกุลให้
หรืออาจจะพูดได้ว่า
เราได้สร้างบรรยากาศแห่งการแข็งขันให้กับห้องแล็ปของเรา
และนี่ก็ดันประสบความสำเร็จเสียด้วย
(เสียงหัวเราะ)
เป็นเพราะเราแบ่งปันโมเลกุลนี้
ตั้งแต่ธันวาคมของปีที่แล้ว
ให้กับห้องแล็ป 40 แห่งในอเมริกา
และอีก 30 แห่งในยุโรป
หลายๆแห่งเป็นบริษัทยา
ที่กำลังหาทางที่จะเข้ามาศึกษา
วิธีรักษามะเร็งที่พบไม่บ่อยชนิดนี้
เป็นที่น่ายินดี ที่ในปัจจุบัน
มีความต้องการที่จะทำงานในอุตสาหกรรมนี้ค่อนข้างสูง
ข้อมูลทางวิทยาศาสตร์ที่เราได้รับกลับมาจากห้องแล็ปเหล่านี้
เกี่ยวกับการนำโมเลกุลนี้ไปใช้
ทำให้เราเข้าใจ
สิ่งที่เราไม่สามารถรู้ได้จากการทำงานเพียงลำพัง
เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ได้รับยานี้
เปลี่ยนกลับไปเป็นเม็ดเลือดขาวปกติ
หนูที่เป็นโรคมะเร็ง multiple myeloma
ซึ่งเป็นมะเร็งไขกระดูกที่ไม่สามารถรักษาให้หายขาด
ตอบสนองอย่างน่าอัศจรรย์
ต่อการรักษาด้วยยานี้
คุณอาจจะเคยได้ยินว่าเซลล์ไขมันมันมีความทรงจำ
ดีจังที่ผมมีตัวอย่างให้คุณเห็น
อันที่จริงแล้ว โมเลกุลนี้
ป้องกันเซลล์ต้นกำเนิดของเซลล์ไขมันหรือ adipocyte
ไม่ให้จำได้ว่าสร้างไขมันยังไง
หนูซึ่งเราให้กินอาหารไขมันสูง
เหมือนเพื่อนร่วมเมืองชิคาโกของผม
ไม่เป็นไขมันสะสมที่ตับ
ซึ่งเป็นปัญหาทางสุขภาพที่สำคัญ
สิ่งที่เราได้เรียนรู้จากทำงานวิจัยนี้
ไม่เฉพาะแค่ที่แล็ปของผม แต่ทั้งสถาบัน
รวมไปถึงโรงเรียนแพทย์ Harvard
ว่าเรามีทรัพยากรที่พิเศษทางวิชาการ
สำหรับการค้นพบยาใหม่ๆ
สถาบันของเรา
ได้ทดสอบโมเลกุลสำหรับมะเร็งใหม่ๆ
มากกว่าที่อื่น
แต่เราไม่เคยผลิตออกมาเป็นตัวยา
ด้วยเหตุผลทั้งหมดที่คุณเห็นอยู่นี้
เราเชื่อว่ามันมีโอกาสที่ยิ่งใหญ่สำหรับสถาบันวิชาการ
ที่จะมีส่วนร่วมตั้งแต่ต้น ซึ่งเ็ป็นช่วงที่ยาก
และใช้ความคิดสร้างสรรค์
ของการค้นพบยาต้นแบบ
แล้วจากนี้ จะมีอะไรต่อไป?
เรามีโมเลกุลนี้แล้ว แต่มันยังไม่อยู่ในรูปของยา
มันยังไม่อยู่ในรูปที่กินได้
เราต้องปรับอีก เพื่อทำให้มันใช้กับผู้ป่วยได้จริง
และทุกคนภายในแล็ป
โดยเฉพาะคนที่ทำงานกับผู้ป่วยโดยตรง
แทบจะอดใจไม่ไหว
ที่จะได้ใช้ยาที่พัฒนาจากโมเลกุลนี้
ซึ่งณ.จุดนี้ ผมคงต้องพูดว่า
เราต้องการความรู้ ความช่วยเหลือ
และการร่วมมือจากท่าน
เราต่างจากบริษัทยา
เราไม่มีระบบการผลิตที่จะนำโมเลกุลนี้ไปพัฒนาต่อ
เราไม่มีทีมนักขายและนักการตลาด
ที่จะบอกเราว่าจะวางตำแหน่งการตลาดแข่งกับยาอื่นๆอย่างไร
แต่ที่เรามีคือความยืดหยุ่นของการเป็นสถาบันวิชาการ
ที่จะทำงานร่วมกับคนที่มีความสามารถ มีแรงใจ
กระตือรือร้น และถ้าเป็นไปได้มีเงินสนับสนุนก้อนใหญ่
ที่จะนำโมเลกุลนี้ไปศึกษาต่อในผู้ป่วย
ในขณะเดียวกัน ก็ยังยินยอมให้เรา
แบ่งปันยาต้นแบบนี้กับคนทั่วโลก
โมเลกุลนี้กำลังจะออกจากแล็ปของเรา
และไปสู่บริษัทก่อตั้งใหม่เล็กๆ
ที่มีชื่อว่า Tensha Therapeutiecs
และนี่เป็นโมเลกุลตัวที่ 4 ของกลุ่ม
ที่ออกไปจากสายการผลิตยาเล็กๆของเรา
มีสองชนิดเป็นยาทา
สำหรับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่ผิวหนัง
ยากินสำหรับรักษามะเร็งไขกระดูก
กำลังที่จะได้นำมาใช้กับผู้ป่วย
สำหรับงานวิจัยทางคลินิกในเดือนกค.ของปีนี้
สำหรับเรา ถือว่าเป็นก้าวที่สำคัญและน่าตื่นเต้น
ผมอยากจะจบการสนทนาด้วยไอเดียสองข้อด้วยกัน
ข้อแรกคือ
ถ้าการทำงานวิจัยนี้จะมีอะไรที่พิเศษ
ส่วนที่เป็นวิทยาศาสตร์นั้นพิเศษน้อยกว่าในส่วนกระบวนการ
สำหรับเราแล้ว นี่เป็นการทดลองทางสังคม
การทดลองที่จะดูว่าจะเกิดอะไรขึ้น
ถ้าเราเปิดกว้างและซื้อสัตย์
ตั้งแต่ระยะแรกของการค้นพบโครงสร้างทางเคมี
เท่าที่จะเป็นไปได้
ตัวอักษรและตัวเลขเหล่านี้
สัญลักษณ์และเครื่องหมายวงเล็บ
ซึ่งผมคิดว่าสามารถจะส่งเป็นข้อความได้
หรือทวิต ไปทั่วโลก
เป็นสูตรเคมีของสารตั้งต้นของเรา
มันเป็นข้อมูลที่เราต้องการมากที่สุด
จากบริษัทยา
ข้อมูล
ที่จะบอกเราว่ายาตั้งต้นเหล่านี้ทำงานยังไง
แต่ข้อมูลเหล่านี้ส่วนใหญ่เป็นความลับ
เราจึงได้นำ
กระบวนการที่ประสบความสำเร็จอย่างสวยงาน
ของอุตสาหกรรมทางคอมพิวเตอร์ 2 หลักการด้วยกัน
นั่นคือ โอเพนซอรส์และ crowdsourcing
เพื่อเร่งอย่างระมัดระวัง
การพัฒนายาที่จำเพาะเหล่านี้
ไปสู่ผู้ป่วยโรคมะเร็ง
ปัจจุบันโมเดลทางธุรกิจเกี่ยวข้องกับคุณด้วย
งานวิจัยได้รับทุนสนับสนุนจากภาคประชาชาน
โดยได้รับทุนผ่านทางหลาย ๆ หน่วยงาน
สิ่งหนึ่งที่ผมได้เรียนรู้ในบอสตัน
นั่นคือพวกคุณทำทุกอย่างเพื่อเอาชนะมะเร็ง และผมก็ชื่นชม
พวกคุณขี่จักรยานข้ามรัฐ หรือเดินเพื่อการกุศล
(เสียงหัวเราะ)
ผมไม่เห็นสิ่งเหล่านี้ในที่อื่นเลย
การช่วยเหลือที่พิเศษ
สำหรับงานวิจัยทางมะเร็ง
ดังนั้นผมอยากจะขอบคุณ
สำหรับการมีส่วนร่วม
และที่สำคัญที่สุดคือ ความเชื่อมั่นที่คุณมีให้กับงานของเรา
(ปรบมือ)
Bundan 10 yıl önce Chicago'dan Boston'a
kanser ve kimyaya olan ilgimle taşındım.
Belki bilirsiniz ki kimya molekül yapma bilimidir
ya da benim için yeni kanser ilaçları demektir.
Yine bilebileceğiniz gibi kimya ve ilaç için
Boston tam bir cennet.
Cambridge'de bir üniversite öğrencisine çarpmadan
dur işaretini pas geçemezsiniz.
Okulun barının adı ''Bilimin Mucizesi''.
Levhalarda ''Laboratuvarda boş yer vardır'' yazıyor.
Bu 10 yıl içinde kesinlikle bilimsel bir devrimin başlangıcına
şahit olduğumuzu söyleyebiliriz ve bu devrim genom tıbbıdır.
Artık kliniğimize gelen hastalar hakkında
hiç olmadığı kadar çok şey biliyoruz.
Nihayet yıllardır onlara baskı yapan şu sorunun cevabını verebiliyoruz:
Neden kanser oldum?
Bu bilgi aynı zamanda çok şaşırtıcı.
Daha bu devrimin başlangıcında olsak da biliyoruz ki
on binden fazla geni etkileyen
kırk bin civarı mutasyon var.
Bu genlerin beş yüzü kansere sebep olan birer faktör.
Ama karşılastırdığımızda
bir düzine kadar hedeflenen ilacımız var.
Bu kanser ilaçlarının yetersizliği
babama pankreas kanseri teşhisi konulduğunda
bizi can evimizden vurdu.
Onu Boston'a götürmedik.
Genomunu sekanslamadık.
Bu kansere neyin sebep olduğu yıllardır biliniyor.
Sebebi üç tane protein: ras, myc, p53.
Bu yaklaşık 80'lerden beri bildiğimiz eski bir bilgi.
Bu veya çok sayıda katı tümörden
herhangi birine sahip bir hastaya
yazabileceğim bir ilaç yok.
Mahşerin Atlıları'nın kanser versiyonu.
ras, myc ve p53'ün ilacı yok.
Doğal olarak sorabilirsiniz: Neden?
Hiç tatmin edici olmayan fakat bilimsel cevap:
Bu çok zor.
Hangi sebeple olursa olsun bu üç protein bizim alanda
''ilaçlanılamaz genom'' diye anılan bölgeye girdi.
bu sörf yapılamaz bir bilgisayar ya da yürünemez bir ay demek gibi.
Bu korkunç bir ticari koşul.
Fakat bu demek oluyor ki
biz bu proteinlerde, içine moleküler çilingir gibi
küçük ve aktif organik madde veya ilaç maddesi iliştirebileceğimiz
kaygan girintiyi tanımlayamadık.
Klinik tıp ve hematoloji, onkoloji
ve kök hücre nakli konusunda eğitim aldığım için,
bunun yerine FDA'daki düzenleyici ağ üzerinden
basamaklanan şu maddelerdi:
arsenik, talidomit
ve bu azot hardal gazının kimyasal türeviydi.
Bu 21'inci yüzyıl.
Yani ben de bu ilaçların performans ve kalitesinden
tatmin olmamış diyebileceğiniz bir şekilde
keşif kimyasını öğrenerek
ve açık kaynağın, kitle kaynağın akademide erişimimiz olan
işbirliği ağımızın cesur yeni dünyası kapsamında yaklaşarak
hastalarımıza daha hızlı bir şekilde
güçlü ve hedefli tedaviler sağlayabilmek için okula döndüm.
Şimdi buna yapılmakta olan bir iş gözüyle bakın
ama size çok nadir bir kanser olan orta hat karsinomu ile ilgili
ve bu kansere sebep olan, ilaçlanamayan, BRD4 adındaki protein hakkında
ve Dana-Farber kanser enstitüsündeki laboratuvarımda geliştirilen
bunu geliştiren kimyacı Jun Qi'nin isminiz verdiğimiz JQ1 molekülü hakkında
bir hikaye anlatacağım.
BRD4 ilginç bir protein.
Hastalarımızı öldürmek için yaptığı onca şeye bakarak
kanserin kanser olduğunu nasıl hatırladığını sorabilirsiniz.
Bütün genomunu sarmalayıp iki hücreye bölündükten sonra tekrar açtığı zaman
ihtiyacı olan genler olmasına rağmen
neden göz veya karaciğer hücresine dönüşmüyor?
O kanser olduğunu hatırlıyor.
Bunun sebebi diğer bütün hücrelerde olduğu gibi
kanser, hücreye kanser olduğunu
ve sürekli bölünmeye devam etmesi gerektiğini hatılatan
küçük post-it notlar gibi moleküler işaretler yerleştiriyor.
Bu küçük post-it notlar, bu protein ve onun sınıfında olan
bromodomain proteinlerini içeriyor.
Biz de düşündük ki eğer biz bu dönen proteinin temelindeki
küçük girintiye girerek o post-it'in yapışmasını engelleyen
bir protein yaparsak, belki de bu BRD4 proteinine bağımlı olan
kanser hücrelerini kanser olmadıklarına ikna edebilirdik.
Böylece bu problem üzerine çalışmaya başladık.
Bileşen kütüphaneleri oluşturduk.
Sonunda bu ve buna benzeyen JQ1 adındaki maddelere ulaştık.
Şimdi bir ilaç şirketi olmadığımız için
ilaç şirketlerinin sahip olmadığı bazı esnekliklere sahip olabilir
ve onların yapamadığı bazı şeyler yapabilirdik.
Arkadaşlarımıza bunu mail atmaya başladık.
Benim laboratuvarım küçük.
Düşündük ki bu başkalarına gönderip
molekülün davranışını görebilirdik.
Molekülü, bu protein için tam olarak nasıl bu kadar potent olduğunu
anlamamıza yardım eden bu fotoğrafı yollayanın
başarılı bir grup kristal bilimcinin olduğunu
İngiltere, Oxford'a gönderdik.
Buna biz şekil tamamlayıcılığının mükemmel uyumu
ya da eldivenin içindeki el diyoruz.
Şimdi bu BRD4'e bağımlı olan çok nadir bir kanser.
Biz de Birmingham'daki genç patologlar
ve Kadın Hastanesinden aldığımız örneklerle çalıştık.
Bu örneklere bu molekülü uyguladığımız zaman
çok çarpıcı bir şey gözlemledik.
Küçük, yuvarlak, hızla çoğalan, kol ve uzantıları olan
kanser hücreleri şekil değiştiriyordu.
Aslında, kanser hücresi kanser olduğunu
unutup normal hücreye dönüşüyordu.
Bu bizi çok heyecanlandırdı.
Normalde bir sonraki hamle, bu molekülü fareye uygulamak olurdu.
Ama bu nadir kanser türünde bir fare modeli olmaması problemdi.
Biz bu araştırmayı yaparken
bu tedavisi olmayan kanserden dolayı
hayatının son evresinde olan 29 yaşındaki Connecticut'tan
bir itfaiyeci ile ilgileniyordum.
Bu BRD4 bağımlısı kanser, onun sol akciğeri boyunca büyüyordu.
Küçük birikintileri süzen bir göğüs tüpü vardı.
Her hasta bakım vardiyasında bu birikintileri atıyorduk.
Bu hastaya gittik ve bizimle işbirliği yapmasını teklif ettik.
Onun değerli ve nadir kanserli parçacığını göğüs tüpünden alıp
şehrin öbür ucuna götürüp,
bir fareye enjekte ederek klinik araştırma yapabilir miydik?
Tabii ki bunu insanlarda uygulamak imkansız olurdu ve yasaktı.
Ve o bize izin verdi.
Lurie Aile Hayvan Görüntüleme Merkezi'nde meslektaşımız Andrew Kung,
plastiğe hiç dokunmadan bu kanseri başarılı bir şekilde farede büyüttü.
Ve bir farenin PET taramasını burada görebilirsiniz.
Kanser, bu hayvanın arka bacağında bu kırmızı, iri kütle olarak büyüyor.
Ve biz onu bizim molekülümüz ile tedavi ettik.
Bu şeker bağımlılığı ve hızlı büyüme kayboldu gitti.
Sağdaki hayvanda ise kanserin karşılık verdiğini görebilirsiniz.
Bu hastalığın dört farklı fare modelinde klinik araştırmalarını tamamladık.
Ve her seferinde aynı şeyi gördük.
Bu ilacı alan fareler yaşıyor, diğerleri ise hızlıca ölüyordu.
Bir ilaç şirketi bu durumda ne yapardı diye düşündük.
Onlar büyük ihtimalle bu maddeyi aktif bir farmasötik haline getirene kadar
bunu bir sır olarak saklarlardı.
Biz ise tam tersini yaptık.
Bu bulguyu en erken prototip aşamasında
açıklayan bir makale yayınladık.
Dünyaya bu molekülün kimyasal kimliğini açıkladık.
Normalde bizim alanda bu bir sırdır.
İnsanlara onu tam olarak nasıl yapacaklarını söyledik.
Onlara e-mail adresimizi verip
isterlerse molekülü bedavaya gönderebileceğimizi söyledik.
(Gülüşmeler)
Laboratuvarımız için en çekişmeli ortamı oluşturmak istedik.
Ve maalesef bu denememiz başarılı oldu.
(Gülüşmeler)
Çünkü şimdi, bu molekülü paylaştığımız için,
sadece geçen yıl Aralıktan beri Amerika'da 40 laboratuvar
ve Avrupa'da 30 laboratuvar --çoğu ilaç şirketi-- bu alana girmeye,
bu nadir kanseri hedeflemeye çalışıyor.
Neyse ki şu an bu, alanda çalışılmak istenen bir konu.
Fakat, bu laboratuvarlardan gelen bu molekül ile ilgili olan çalışmalar,
bize belki de tek başımıza sahip olamayacağımız
bakış açısı kazandırdı.
Bu molekül uygulanan lösemi hücreleri normal beyaz kan hücresine dönüştü.
Tedavisi olmayan bir kemik iliği hastalığı olan
çoklu miyelomlu fareler bu ilaca çarpıcı bir şekilde cevap verdi.
Belki yağların hafızası olduğunu biliyorsunuzdur.
Bunu sizin için güzelce açıklayacağım.
(Gülüşmeler)
Aslında, bu molekül, bu adiposit denen yağ kök hücresinin
nasıl yağ yapılacağını hatırlamasını engelliyor.
Böylelikle şu, tıpkı memleketim Şikago'daki insanlar gibi, yağlı diyete
tabii olan fare büyük bir tıbbi problem olan yağlı karaciğere yakalanmayacak.
Bu araştırma, sadece benim laboratuvarıma değil
bizim enstitümüze, Harvard Tıp Okulu'na öğrettiği şey bizim ilaç keşfi için
akademide eşsiz kaynaklarımız olduğu ve diğer hepsinden fazla kanser molekülünü
bilimsel olarak test eden merkezimizin kendi kendine yapamadığıdır.
Burada listelenen sebeplerden dolayı, bizce akademik merkezler için bu
kavramsal olarak ustalık isteyen ve yaratıcı prototip ilaç keşfi disiplinine
katılmak için büyük bir fırsat.
Peki, sırada ne var?
Bu molekülü yaptık fakat o hâlâ bir hap değil.
Ağız yoluyla almaya uygun değil.
Bunu halledip onu hastalara ulaştırmamız gerekiyor.
Laboratuvardaki herkes,
özellikle hastalarla etkileşime geçtikten sonra,
bu molekülü içeren ilacı yapmaya zorunlu hissetti.
Burası, sizin yardımınızı, içgörünüzü,
ve işbirlikçi katılımınızı kullanabileceğimizi söyleceğim yer.
Bir ilaç şirketinin aksine, bu molekülleri koyabileceğimiz
bir ardışık düzeneğimiz yok.
Bu molekülü diğerlerinin yanında nasıl konumlandıracağımızı söyleyecek
satış ve pazarlamacılarımız yok.
Bizim elimizde olan, bu molekülü kliniğe taşımamız için
akademik bir merkezin esnekliği sayesinde yeterli, motive, hevesli
ve iyi finanse edilmiş insanlarla, prototip ilacımızı dünya çapında
paylaşma yeteneğimizi kaybetmeden çalışmak.
Bu molekül yakında bizi terkedip,
küçük bir şirket olan Tensha Therapeutics'e geçiş yapacak.
Ve gerçekten, bu bizim küçük ilaç keşif düzeneğimizden
mezun olur gibi giden dördüncü molekül; ve bunların ikisi
--cilt lenfoması için topikal bir ilaç ile
çoklu miyelom için ağızdan alınan bir ilaç--
bu yıl temmuzda ilk klinik araştırma için hasta yataklarına gelecek ki
bu bizim için büyük ve heyecan verici bir dönüm noktası.
Sizi sadece iki fikir ile bırakmak istiyorum.
Birincisi: eğer bu araştırma hakkında bir şey eşsiz ise
bu bilimden çok stratejik olmasıdır.
Bu bize göre "Keşif kimyası araştırmasının en başında olabileceğimiz kadar dürüst
ve açık olursak ne olur?" sorusunun cevabını aradığımız bir sosyal deneydi.
Bu sayı ve harfler dizini ve yazıya dökülebilen
ve sanırım dünya çapında Tivitlenebilen sembol
ve parantezler bizim molekülümüzün kimyasal kimliği.
Bu ilaç şirketlerinden en çok ihtiyacımız olan bilgi,
bu erken prototip ilaçların nasıl çalışabileceğinin bilgisi.
Fakat bu bilgi büyük ölçüde bir sır.
Ve biz de hedefli tedavileri hızlı ve sorumlu bir şekilde artırmak için
bilgisayar biliminin iki en büyük başarısı olan kitlesel açık kaynaktan
veri indirmenin yollarını arıyoruz.
Şimdi, bu iş modeli, hepinizi kapsıyor.
Bu araştırma toplum tarafından fonlanıyor.
Kurumlar tarafından fonlanıyor.
Ve Boston'da öğrendiğim bir şey ise insanların kanser için her şeyi yapması
işte ben buna bayılıyorum.
Bütün eyalet boyunca bisiklet sürüyor, nehir boyunca yürüyorsunuz.
(Gülüşmeler)
Hiçbir yerde kanser araştırması için
böylesine eşsiz bir destek görmedim.
Ve ben katılımınız, işbirliğiniz
ve en çok da fikirlerinize olan güveniniz için
size teşekkür etmek istiyorum.
(Alkışlar)
Я переїхав в Бостон десять років тому з Чікаго,
зацікавлений у вивченні хімії та розвитку раку.
Ви напевне знаєте, що хімія - це наука про створення молекул
або в моєму розумінні, нових ліків від раку.
І ви напевне також знаєте, що стосовно науки і медицини
Бостон як кондитерська.
Ви не можете розгорнути знак зупинки в Кембриджі
не зачіпаючи випускника.
Бар називається Дзеркало Науки.
На бігбордах написано "Лабораторія доступна".
І правдиво буде сказати, що за ці 10 років
ми звичайно стали свідками початку
наукової революції медицини геному.
Тепер ми більше знаємо про пацієнтів, які відвідують нашу клініку,
ніж будь-коли раніше.
І нарешті ми спроможні дати відповідь на запитання
яке було таким актуальним багато років:
чому у мене рак?
Ця інформація також доволі приголомшуюча.
Ви також можете знати,
до тепер, на самому світанку цієї революції
ми знаємо, що існує близько 40 000 унікальних мутацій
які негативно впливають на більше ніж 10 000 генів,
і що 500 з цих генів
є справжніми рушіями
причин захворування на рак.
Досі, до порівняння -
ми маємо близько десятка намічених засобів для лікування.
І оця неспроможність ракової медицини
справді далась взнаки, коли у мого батька діагностували
рак підшлункової залози.
Ми не відправили його до Бостона.
Ми не прослідковували його геному.
Десятиліттями відомо,
що спричиняє цю злоякісність.
Це три протеїни:
Ras, MIC та P53.
Це стара інформація, яку ми знаємо десь з вісімдесятих,
на даний час не існує ліків, які можна приписати
пацієнту з цією,
чи будь-якою з інших, чисельних щільних пухлин,
спричиненою цими трьома вершниками
апокаліпсису, яким є рак.
Не існує ліків ні від Ras, ні від MIC, ні від P53.
І ви явно можете запитати: чому так є?
І дуже невтішне, однак наукове пояснення,
це занадто складно.
З будь-якої причини,
ці три протеїни увійшли в мовний простір нашого питання,
який називається невиліковним геномом;
це як комп'ютер непридатний для пошуку
чи місяць, до якого неможливо дійти пішки.
Це жахливі реалії.
Однак це означає,
що ми не в змозі виявити ділянки цих білків,
в які ми, як молекулярні слюсарі
можемо приладнати активну, маленьку, органічну молекулу
або лікувальну речовину.
Тепер, оскільки я мав практику з клінчної медицини,
і гематології та онкології,
і трансплантації стовбурових клітин,
що ми маємо натомість,
що струменіє крізь регуляторну мережу FDA,
де ці субстанції -
миш'як, талідомід
і ці хімічні похідні
азотистого іприту.
І це 21-ше століття.
Відтак, гадаю ви б сказали - невдоволений
виконанням і якістю цих видів медикації
я повернувся до вивчення хімії
з ідеєю,
що, можливо, вивчаючи галузь дослідної хімії
і наближаючись до неї, в контексті цього чудового нового світу
з відкритим вихідним кодом,
краудсорсінгом,
мережею для спільної роботи, до якої ми маємо доступ всередині університету,
ми можемо значно швидше
надати сильнодіючі і цільові терапії
нашим пацієнтам.
І тому, будь ласка, розглядайте це як не завершену працю,
але сьогодні я хочу розповісти вам історію
про дуже рідкісний вид раку,
який називається карцинома середньої лінії,
про білкову мішень,
яка не підлягає лікуванню і спричиняє цей рак,
яка називається BRD4,
і про молекулу,
розроблену в моїй лабораторії в Інституті раку Дани Фарбер,
яка називається JQ1, яку ми лагідно назвали в честь Джана К'юі,
хіміка, що створив цю молекулу.
Зараз BRD4 - цікавий протеїн.
Ви можете запитати себе, з усіма тими речами, якими рак намагається вбити нашого пацієнта,
як він пам’ятає, що він є раком?
Коли він згортає свій геном,
ділиться на дві клітини і знову розмотується,
чому він не перетворюється на око, на печінку,
адже має всі необхідні для цього гени?
Він пам'ятає що є раком.
І справа в тому, що рак, як кожна клітина тіла,
розміщує маленькі молекулярні закладки,
маленькі наліпки,
які нагадують клітині "Я рак. Я повинен продовжувати рости."
І ті наліпки
включають цей та інші протеїни цього класу,
так звані бромодомени.
Отже ми розвинули ідею, припущення,
що можливо, якби ми зробили молекулу,
що б запобігала наклеюванню наліпок,
заходячи в маленьку западину
в основі цього згорнутого білка,
тоді можливо вдастся переконати ракові клітини,
звичайно ж ті залежні від протеїну BRD4,
що вони не ракові.
І відтак ми почали працювати над цїєю проблемою.
Ми створили бібліотеку сполук
і нарешті досягли успіху в цій та схожих речовинах,
які носять назву JQ1.
Тепер, не маючи статусу фармацевтичної компанії,
ми могли зробити певні речі, зробити певні поступки,
і я поважаю, що такі поступки не допускає фармацевтична індустрія.
Ми тільки почали відсилати листи з ідеєю до наших дузів.
Я маю маленьку лабораторію.
Ми думали, що тільки відішлемо молекулу цим людям і побачимо як вона буде поводитись.
І ми відіслали її до Оксфорда в Англії,
де група талановитих кристалографів надали зображення,
яке допомогло нам точно зрозуміти
як саме ця молекула є такою ефективною проти білка-мішені.
Це саме те, що ми називаємо ідеальною відповідністю
форми взаємодоповнюваності або рука в рукавичці.
Тепер, це дуже рідкісний вид раку
цей BRD4-залежний рак .
Тож ми працювали зі зразками матеріалу,
які були зібрані молодими патологами в лікарні Brigham Women's.
Поки ми лікували ці клітини цією молекулою,
ми спостерігали щось справді вражаюче.
Клітини раку,
маленкі, округлі й що швидко діляться,
пускали відростки і відгалуження.
Вони змінювали форму.
По суті клітини раку
забували, що вони ракові
і ставали цілком здоровими клітинами.
Це нас дуже схвилювало.
Наступним кроком було б випробування цієї модекули на мишах.
Єдиною проблемою було те, що немає зразка цього рідкісного раку в мишей.
І під час того як ми проводили ці дослідження,
я піклувався про 29-річного пожежника з Конектикута,
який був майже прсмерті
від цього невиліковного раку.
Цей BRD4-залежний рак
ріс в його лівій легені,
де була вставлена грудна трубка, що осушувала залишки розпаду.
І після кожної зміни медсестр
ми все це викидали.
Відтак ми звернулись до цього пацієнта
і запропонували співпрацювати з нами.
Чи могли б ми взяти цей дорогоцінний матеріал рідкісного виду раку
з його грудної трубки
і перевести його через місто, ввести його в мишей,
і спробувати провести клінічне дослідження
та імітувати процес з прототипом препарату?
Ну, це б було неможливо і точно - незаконно - робити це на людині.
І він зробив нам цю ласку.
В Lurie Family Center for Animal Imaging
мій колега, Ендрю Кунг, виростив цей рак успішно в мишей
навіть не торкаючись пластику.
І ви бачите це сканування позитронно-емісійної томографії миші, яку ми називаємо тваринною позитронно-емісійною томографією.
Рак росте
у вигляді цієї червоної величезної маси в задній кінцівці тварини.
І після того як ми піддали її дії нашої сполуки,
ця залежність від цукру,
цей швидкий ріст сповільнився.
А в тварини праворуч,
ви бачите, що рак прореагував.
Ми вже завершили клінічні випробування
на чотирьох моделях цієї хвороби в мишей.
І кожного разу ми спостерігали те саме.
Миші з цим раковим захворюванням, що одержують ліки - живуть,
і ті, які не одержують - швидко гинуть.
І ми почали розмірковувати
що б зробила фармацевтична компанія в цьому випадку?
Ну, напевне вони б тримали це в таємниці,
доки б не перетворили свого дослідного зразка ліків
на діючу фармацевтичну речовину.
Тому ми зробили все навпаки.
Ми надрукували статтю,
в якій описали відкриття
на самій ранній стадії прототипу.
Ми відкрили світові хімічні особливості цієї молекули,
типово - таємницю в нашій галузі.
Ми сказали людям як саме її виготовити.
Ми роздали наші поштові адреси,
пропонуючи, якщо вони напишуть нам
- надіслати їм безкоштовну молекулу.
Ми фактично намагалися створити
найбільш змагальне оточення для нашої лабораторії, яке тільки можна було створити.
І це, нажаль, стало успішним.
(Сміх)
Тому після того як ми поділились модекулою,
тільки з грудня минулого року
40 лабораторій в США
і ще 30 в Європі
багато з яких - фармацевтичних компаній
шукають зараз шляхів проникнення в цей простір,
полюючи за цим рідкісним раком,
який, на щастя, зараз
є доволі бажаним предметом вивчення в цій індустрії.
Але результати дослідження, які повертались з усіх цих лабораторій
стосовно використання цієї молекули
надали нам розуміння,
якого б ми не мали продовжуючи це самостійно.
Лейкозні клітини, які лікували цією сполукою,
ставали нормальними білими кров'яними тільцями.
Миші з множинною мієломою,
невиліковною злоякісністю кісткового мозку
різко відповідали
на лікування цими ліками.
Можливо ви знаєте, що жири володіють пам'яттю.
Приємно бути спроможним продемонструвати це для вас.
Насправді ця молекула
запобігає цьому адипоциту, цьому жиру стовбурних клітин
запам'ятати як продукувати жири,
в миші на високожировій дієті,
як люди з мого рідного міста Чикаго,
не розвинули ожиріння печінки,
що є головною проблемою медицини.
Чого ж навчило нас це розслідування,
не тільки мою лабораторію, але й наш інститут
і Гарвардську медичну школу, в загальному
того, що ми маємо унікальні ресурси для наукової
розробки лікарських засобів,
що наш центр,
який протестував можливо більше ракових молекур в науковий спосіб
аніж будь-який інший,
- ніколи не створив жодної самостійно.
З усіх підстав перелічених тут
ми думаємо, що існує велика можливість для наукових центрів
брати участь в цій самій ранній, концептуально-складній
і креативній дисципліні
розробки прототипу меликаменту.
То що ж далі?
Ми маємо цю молекулу, але це ще не таблетка.
Пероральне застосування неможливе.
Необхідно владнати це, а відтак ми зможемо забезпечити ліками наших пацієнтів.
І всі в лабораторії,
особливо після взаємодії з цими пацієнтами,
почуваються змушеними
виготовити ліки на основі цієї молекули.
Саме тут я повинен сказати,
що ми можемо використати вашу допомогу і ваше розуміння,
вашу співпрацю.
Навідміну від фармацевтичної компанії,
в нас немає системи, куди б ми могли вносити наші молекули.
В нас немає команд з продажу та маркетингу,
які б могли нам сказати, як позиціонувати цей препарат проти іншого.
Що у нас є так це - пристосованість академічного центру
працювати з компетентними, вмотивованими,
палкими, маю надію - добре фінансованими людьми,
щоб перевезти ці молекули в клініку,
зберігаючи нащу спроможність
поділитись прототипом препарату з усім світом.
Ця молекула скоро залишить наші лави
і перейде до малої починаючої компанії,
яка називається Tensha Therapeutics.
І насправді це четверта з цих молекул,
що ніби випускається з нашої системи відкриття нових ліків,
два з яких - ліки місцевого застосування
від лімфоми шкіри,
пероральна речовина для лікування множинної мієломи
насправді надійде до моменту
першого клінічного випробування в липні цього року.
Для нас це головний і хвилюючий рубіж.
Я хочу залишити вас тільки з двома уявленнями.
Перше-це:
якщо що-небудь є унікальним в цьому дослідженні,
тоді тут менше науки аніж стратегії,
що це для нас був соціальний експеримент,
експеримент для з'ясування, що б сталося
якби ми були такими відкритими і чесними,
на самій ранній фазі відкриття хімічного досліду,
якими ми тільки могли б бути.
Ця низка букв і цифр,
символів та інтервалів,
які можна було б написати, я припускаю,
або опублікувати на Твітері по всьому світі,
є хімічною тотожністю нашої пробної сполуки.
Це інформація, яка найбільш потрібна нам
від фармацевтичної компанії,
інформація,
як ці ранні прототипи ліків можуть працювати.
Досі ця інформація, в основному, є таємною.
І таким чином ми дійсно прагнемо
почерпнути з дивовижного успіху
наукової комп'ютерної індустрії два основних правила:
опенсорсингу і краудсорсингу
швидко, відповідально
прискорити доставку цільової терапії
пацієнтам хворим на рак.
Тепер модель бізнесу зачіпає всіх вас.
Це дослідження фінансується громадськістю.
Воно фінансується фондами.
І ще про одну річ я дізнався в Бостоні,
що ви, люди, зробите все заради раку, і мені це подобається.
Ви їдете на велосипеді по всьому штату. Ви йдете вгору і вниз по річці.
(Сміх)
Я ніколи не бачив взагалі ніде
цієї унікальної підтримки
дослідження раку.
І тому я хочу вам подякувати
за вашу участь, співпрацю
і найбільше за все за вашу впевненість в наших ідеях.
(Оплески)
Tôi chuyển đến Boston 10 năm trước, từ Chicago,
với hứng thú nghiên cứu về ung thư và hóa học.
Bạn có thể đã biết Hóa Học là môn khoa học về chế tạo phân tử --
hoặc đối với tôi, chế tạo thuốc chữa ung thư mới.
Và bạn cũng có thể đã biết rằng, đối với khoa học và y học,
Boston hơi giống như một cửa hàng kẹo.
Bạn không thể vượt qua một biển dừng ở Cambridge
mà không đâm phải một sinh viên cao học.
Quán bar được gọi là Điều Kì Diệu Của Khoa Học.
Biển quảng cáo nói "Không gian thí nghiệm có sẵn."
Và công bằng mà nói trong 10 năm nay,
chúng ta đã hoàn toàn chứng kiến sự khởi đầu
của một cuộc cách mạng khoa học -- trong y học gen.
Chúc ta biết nhiều về bệnh nhân đến phòng khám bây giờ
hơn bao giờ hết.
Và chúng ta có thể, cuối cùng, trả lời câu hỏi
mà đã gây áp lực trong nhiều năm:
tại sao tôi lại bị ung thư?
Thông tin này khá là choáng.
Bạn có thể đã biết rằng,
đến thời điểm hiện tại - bình minh của cuộc cách mạng,
chúng ta đã biết rằng có khoảng 40,000 loại đột biến độc lập
ảnh hưởng tới hơn 10,000 gen,
và rằng có khoảng 500 trong số các gen này
là những nguyên nhân trực tiếp,
gây nên bệnh ung thư.
Nhưng một cách tương đối,
chúng ta có khoảng một tá dược phẩm chiến lược.
Và sự thiếu thốn trong thuốc điều trị ung thư
thực sự đã ập đến nhà tôi khi bố tôi được chuẩn đoán
bị ung thư tuyến tụy.
Chúng tôi không đưa ông ấy đến Boston.
Chúng tôi đã không giải mã hệ gen của ông ấy.
Chúng ta đã biết hàng thế kỉ
cái gì gây nên căn bệnh quái ác này.
Có ba loại protein --
Ras, MIC và P53.
Đây là những thông tin cũ rích chúng ta đã biết từ những năm 80,
nhưng vẫn chưa có loại thuốc nào tôi có thể kê
cho một bệnh nhân với căn bệnh này
hay với bất kì khối u rắn nào
bị gây nên bởi ba kị sĩ
của ngày tận thế bệnh ung thư.
Không có bất kì thuốc nào chữa Ras, MIC, hay P53.
Và bạn có thể đặt câu hỏi: Tại sao lại thế?
Và một câu hỏi rất khó thỏa mãn, nhưng một cái khoa học là,
nó quá khó.
Vì vậy cho bất cứ lí do nào,
ba loại protein này đã chạm đến lĩnh vực mà theo ngôn ngữ ngành
gọi là các gen vô phương cứu chữa --
điều này giống như việc không thể dùng một chiếc máy tính
hay không thể đi bộ trên Mặt Trăng.
Đó là một thuật ngữ kinh khủng trong ngành.
Nhưng nó có nghĩa
là chúng ta đã thất bại trong việc nhận biết một bao mỡ ở những loại protein này,
chuyển đổi thành cái mà chúng ta, như những thợ khóa của phân tử,
có thể thiết kế thành một loại phân tử hữu cơ nhỏ hoạt động
hay một thành phần thuốc.
Và bây giờ khi mà tôi đã học ngành Y Học Lâm Sàng
và huyết học và ung thư
cũng như cấy ghép tế bào,
cái mà chúng ta có,
chảy qua mạng lưới quy định của FDA (Cục Quản Lý Thực Phẩm và Dược Phẩm),
là những chất này --
thạch tín, thalidomide (thuốc an thần)
và dẫn xuất hóa học
của khí nitơ mù tạt.
Và đây là thế kỉ 21.
Và vì vậy, tôi đoán bạn có thể nói rằng không hài lòng
với hiệu quả và chất lượng của những loại thuốc này,
tôi đã quay trở lại học Hóa
với ý tưởng
rằng có lẽ với việc học ngành khám phá hóa học
và tiếp cận nó với bối cảnh thế giới mới đầy mạo hiểm
của các nguồn mở,
và các nguồn số đông,
một mạng lưới hợp tác mà chúng ta truy cập thông qua các học viện,
chúng ta có thể nhanh chóng
mang đến phương pháp chữa trị chiến lược và hiệu quả
đến bệnh nhân của chúng ta.
Vì vậy làm ơn coi đây là một công việc dang dở,
nhưng tôi hôm nay muốn kể cho các bạn một câu chuyện
về một loại ung thư hiếm gặp
gọi là ung thư biểu mô đường chính diện,
về loại protein ác tính,
loại protein nan y đã gây nên căn bệnh ung thư này,
gọi là BRD4,
và về một loại phân tử
được phát triển trong phòng thí nghiệm của tôi ở Học Viện Ung Thư Dana Farber
gọi là JQ1, mà tôi đặt tên một cách trân trọng từ Jun Qi,
nhà hóa học đã tạo nên loại phân tử này.
BRD4 là một loại protein thú vị.
Bạn có thể hỏi bản thân mình, với tất cả những gì ung thư đang cố để có thể giết chết bệnh nhân,
làm sao nó có thể nhớ là đó là ung thư?
Khi nó hé mở hệ gen,
chia tách thành hai tế bào và giải mã lại,
tại sao nó lại không trở thành một con mắt, hay một lá gan,
khi mà chúng có tất cả các gen cần thiết như vậy?
Nó nhớ nó chính là ung thư.
Và lí do vì sao ung thư, như bất cứ tế bào khác trong cơ thể,
đặt các thẻ nhớ phân tử nhỏ,
những miếng dán nhắc nhở nhỏ,
để nhắc các tế bào "Tôi là ung thư; Tôi nên tiếp tục sinh sôi."
Và những miếng dán nhắc nhở đó
tham gia vào việc protein này và các protein khác cùng loại --
gọi là brodomain.
Vì vậy chúng tôi tìm ra một ý tưởng, một lý do,
rằng có thể, nếu chúng tôi tạo ra một nguyên tử
có thể phòng ngừa được sự dính những mảnh giấy nhớ
bằng cách thâm nhập vào các bao mỡ nhỏ
nằm ở đáy của những tế bào protein quay,
thì có thể chúng tôi sẽ thuyết phục được những tế bào ung thư,
những tế bào liên kết với protein BRD4,
rằng chúng không phải ung thư.
Và vì vậy chúng tôi bắt đầu tập trung vào vấn đề này,
Chúng tôi thành lập những thư viện hợp chất
và cuối cùng tìm ra cái này và những chất tương tự
được gọi là JQ1.
Không phải là một công ty dược phẩm,
chúng tôi có thể làm một số thứ nhất định, chúng tôi có sự linh hoạt nhất định,
mà một công ty dược phẩm không có.
Chúng tôi bắt đầu gửi nó cho bạn bè chúng tôi.
Tôi có một phòng nghiên cứu nhỏ.
Chúng tôi đã nghĩ chỉ gửi đến cho mọi người và xem xem các phân tử phản ứng như thế nào.
Và chúng tôi gửi nó đến Oxford, Anh
nơi mà một nhóm các nhà tinh thể học tài năng cung cấp bức ảnh này,
cái đã giúp chúng tôi hiểu
một cách chính xác các phân tử hiệu quả như thế nào đối với loại protein đặc biệt này.
Đó là cái chúng tôi gọi là một sự kết hợp hoàn hảo
của sự phù hợp hình dạng, cực kì gần gũi.
Đây là một loại ung thư hiếm gặp,
ung thư BRD4.
Vì vậy chúng tôi làm việc với các mẫu vật chất
thu thập được từ những nhà bệnh lý ở Bệnh Viện Phụ Nữ Brigham.
Và chúng tôi chữa những tế bào đó với loại phân tử này,
và quan sát thấy thứ gì đó vô cùng ngạc nhiên.
Các tế bào ung thư,
nhỏ, tròn và sinh sản nhanh,
mọc lên những cái tay và phần mở rộng này.
Chúng đang thay đổi hình dạng.
Thực sự, tế bào ung thư
đã quên chúng là ung thư
và trở thành một tế bào bình thường.
Điều này làm chúng tôi vô cùng phấn khởi.
Bước tiếp theo là áp dụng phân tử này lên chuột.
Vấn đề duy nhất là không có mẫu chuột cho loại ung thư hiếm này.
Vì vậy trong khoảng thời gian chúng làm thí nghiệm này,
tôi đang chăm sóc cho một anh lính cứu hỏa 29 tuổi từ Connecticut
người đang gần kề cái chết
chính bởi bệnh ung thư hiểm nghèo này.
Loại ung thư liên kết BRD4 này
phát triển trong phổi trái của anh ta,
và khi anh ta cho một ống phổi mà trong đó đã rỉ ra nhiều mảnh sạn.
Và trong mỗi ca khám
chúng tôi sẽ ném cái đó ra.
Và chúng tôi tiếp cận bệnh nhân này
và hỏi nếu anh ta muốn hợp tác với chúng tôi.
Có thể nào chúng tôi lấy loại chất ung thư quý giá và hiếm có này
thông qua ống ngực
và mang nó sang thành phố và chuyển đến cho loài chuột
rồi thử nghiệm lâm sàng
với nguyên mẫu thuốc?
Điều này có thể vô lý, và thực sự là bất hợp pháp nếu áp dụng trên người.
Và anh ta đã đồng ý.
Ở Trung Tâm Gia Đình Lurie cho Hình Ảnh Động Vật,
đồng nghiệp của tôi, Andrew Kung, thành công đưa loại ung thư này lên chuột
mà không cần phải chạm vào nhựa.
Và bạn có thể nhìn thấy mẫu chụp cắt lớp giải phóng Pezitron (PET) của một con chuột -- cái mà chúng tôi gọi là thú PET.
Ung thư đang phát triển
ở cái khối màu đỏ khổng lồ phía sau chi của loài vật.
Và khi chúng tôi áp dụng hợp chất,
sự liên kết với đường,
thì sự phát triển nhanh chóng dần biến mất.
Và trên cái con ở bên phải,
bạn có thể thấy rằng tế bào ung thư đang phản ứng.
Chúng tôi đã đang hoàn thiện các thí nghiệm lâm sàng
trên bốn mẫu chuột của loại bệnh này.
Và mỗi lần, chúng tôi đều nhìn thấy chỉ một thứ chung.
Những con chuột bị ung thư mà sử dụng loại thuốc này sống,
và những con mà không dùng thuốc bị chết.
Vì vậy chúng tôi bắt đầu suy nghĩ,
một công ty dược phẩm sẽ làm gì ở thời điểm đó?
Chắc là họ sẽ giữ bí mật
cho đến khi họ mang nguyên mẫu thuốc
biến nó thành một dược phẩm hoạt tính.
Và chúng tôi đã làm ngược lại.
Chúng tôi xuất bản một tài liệu
miêu tả tìm tòi này
từ giai đoạn nguyên mẫu sơ khai nhất.
Chúng tôi cung cấp cho thế giới đặc tính hóa học của phân tử này,
nhìn chung theo quy tắc thì là một bí mật.
Chúng tôi nói cho mọi người chính xác làm thế nào để tạo ra nó.
Chúng tôi đưa cho họ địa chỉ thư điện tử của mình,
gợi ý rằng nếu họ viết cho chúng tôi,
chúng tôi sẽ gửi cho họ miễn phí một mẫu phân tử.
Chúng tôi cơ bản đã cố tạo ra
một môi trường cạnh tranh hết mức có thể cho nghiên cứu này.
Và điều này, thật không may, đã thành công.
(Cười)
Bởi vì bây giờ khi chúng tôi chia sẻ phân tử này,
chỉ mới tháng 12 năm ngoái,
tới 40 phòng thí nghiệm trên toàn Hoa Kì
và hơn 30 phòng ở Châu Âu --
rất nhiều trong số họ là những công ty dược phẩm
đang tìm cách để len vào bộ môn này,
để chữa được căn bệnh ung thư hiểm nghèo
đã, ơn trời,
khá là mong muốn được nghiên cứu trong ngành đó.
Nhưng thứ khoa học mà trở lại từ tất cả những phòng thí nghiệm
về việc sử dụng loại phân tử này
đã mang đến cho chúng tôi thông tin
mà chúng tôi không thể một mình tìm ra được.
Tế bào bạch cầu được chữa với loại hợp chất này
chuyển thành những tế bào bạch cầu khỏe mạnh.
Chuột bị bệnh u tủy,
một loại bệnh không thể chữa được trong tuỷ xương,
phản ứng mạnh mẽ
với cách chữa trị bằng loại thuốc này.
Bạn có thể biết rằng chất béo có trí nhớ.
Thật tuyệt là có thể diễn đạt điều đó cho bạn.
Và trong thực tế, loại phân tử này
ngăn ngừa chất béo ở tế bào gốc này,
khỏi việc nhớ là làm thế nào để béo lên
cũng như việc chuột theo một chế độ ăn giàu chất béo,
giống như bạn bè ở quê hương Chicago của tôi,
thất bại trong việc chế tạo gan béo,
một vấn đề y học lớn.
Điều mà nghiên cứu này dạy chúng tôi --
không chỉ với phòng thí nghiệm của tôi, mà cả học viện của chúng tôi,
và Trường Y Harvard một cách tổng quát --
đó là việc chúng tôi có những nguồn đặc biệt ở các học viện
cho việc phát minh ra thuốc --
các trung trâm của chúng ta
mà đã thử nghiệm các tế bào ung thư một cách khoa học nhiều hơn
bất kì nơi nào khác,
chưa hề tạo ra được điều này.
Với tất cả các lí do bạn thấy liệt kê ở đây,
chúng tôi nghĩ rằng có một cơ hội lớn cho các trung tâm giáo dục
tham gia vào việc nghiên cứu sớm nhất, đau đầu,
và sáng tạo
trong việc sản xuất nguyên mẫu thuốc.
Vậy cái gì tiếp đây?
Chúng ta có phân tử này, nhưng nó hiện chưa phải là một loại thuốc.
Và nó không có sẵn.
Chúng ta cần phải sửa đổi nó sao cho chúng ta có thể kê cho các bệnh nhân.
Và mọi người trong phòng thí nghiệm,
theo dõi sát sao phản ứng với bệnh nhân,
cảm thấy khá miễn cưỡng
khi tạo ra một y phẩm tạo nên từ phân tử này.
Ở đây tôi phải nói rằng
chúng tôi có thể sử dụng sự giúp đỡ, am hiểu
và sự tham gia hợp tác của bạn.
Không giống như một công ty dược phẩm,
chúng tôi không có nguồn hàng để có thể đặt cọc những phân tử này vào.
Chúng tôi không có một đội ngũ bán hàng và nhân viên marketing
có thể bảo chúng tôi làm thế nào để cạnh tranh loại thuốc này với các loại khác.
Cái mà chúng tôi có chính là sự linh hoạt của một trung tâm học thuật
để làm việc với những con người cạnh tranh, tâm huyết,
năng nổ, hy vọng là được tài trợ đầy đủ
để có thể mang những tế bào này đến các phòng khám
khi cùng lúc duy trì khả năng
để chia sẻ mẫu thuốc này toàn cầu.
Phân tử này sẽ sớm rời khỏi những chiếc ghế
và đi vào một công ty mới thành lập nhỏ
tên là Dược Phẩm Tensha.
Và đây thực sự là phân tử thứ 4
đại khái là tốt nghiệp từ những ống tiêm nhỏ trong quá trình tìm kiếm thuốc của chúng tôi,
hai trong số đó -- một loại thuốc tại chỗ
cho các tế bào bạch huyết của da,
một chất miệng cho việc điều trị hàng loạt u tủy --
sẽ thực sự đến bên giường bệnh
cho lần thử lâm sàng đầu tiên tháng 7 năm nay.
Đối với chúng ta, đây là một cột mốc lớn và đáng quan tâm.
Tôi muốn để lại với các bạn chỉ hai ý.
Đầu tiên là
nếu có bất kì cái gì đặc biệt ở nghiên cứu này,
thì nó ít tính khoa học hơn là tính chiến lược --
rằng điều này đối với chúng ta là một thí nghiệm mang tính xã hội,
một thí nghiệm mà chỉ xảy ra
nếu chúng ta cởi mở và trung thực
trong giai đoạn sớm nhất của nghiên cứu hóa học phát minh
nếu có thể.
Dãy số và chữ
và biểu tượng và đóng mở ngoặc
mà có thể được nhắn tin, tôi giả dụ,
hoặc thông qua Twitter trên toàn cầu,
là đặc tính hóa học của hợp chất đặc biệt.
Và đó là những thông tin mà ta cần nhất
từ các công ty dược phẩm,
những thông tin
về cơ chế hoạt động của những loại thuốc nguyên mẫu đầu tiên.
Nhưng những thông tin này vẫn còn là điều bí mật.
Và tôi thật sự tìm kiếm
để tải về hai quy luật từ những thành công tuyệt vời
của ngành công nghiệp khoa học máy tính:
một của nguồn mở và một của nguồn số đông
để nhanh chóng, một cách trách nhiệm
tăng tốc cho sự ra đời của phương pháp chữa bệnh nan y
cho bệnh nhân bị ung thư.
Bây giờ mô hình kinh doanh sẽ bao gồm tất cả các bạn.
Nghiên cứu này được tài trợ bởi cộng đồng.
Nó được tài trợ bởi các tổ chức.
Và một điều tôi học được ở Boston
rằng bạn, con người sẽ làm tất cả mọi điều cho ung thư -- và tôi trân trọng tất cả điều đó.
Bạn đạp xe xuyên bang. Bạn đi bộ xuôi và ngược dòng sông.
(Cười)
Tôi chưa bao giờ thấy
sự ủng hộ đặc biệt này
cho việc nghiên cứu ung thư ở đâu cả.
Và vì vậy tôi muốn cảm ơn các bạn
vì đã tham gia, hợp tác
và trên hết tin tưởng vào những ý tưởng của chúng tôi.
(Vỗ tay)
我在十年前从芝加哥搬到波士顿
有心研究癌症和化学
你们可能知道化学是门研究分子形成的科学
但对我是门研究癌症药物的学问
你们也可能知道对科学和医药来说
波士顿有点像糖果店
在波士顿剑桥区的每一个十字路口
你都会碰到至少一名研究生
在那里有叫科学奇迹的酒吧
有叫“出租实验室”的广告牌
可以说这是近十年较常见的
其实这仅仅是我们所看到的
一个科学进化的结果，遗传基因科学的开始
我们现在对来我们实验室的患者
要比以前知道得多
我们终于可以回答
这个困扰我们多年的问题
那就是，我为什么得癌症？
这个问题的答案比较复杂
你们也许已经知道
至此在这科学革命之黎明
我们知道大约有四万种基因变异
影响大约一万个基因
这一万个基因中大约有五百个基因
是可恶变的
致癌的
相比之下
我们只有大约十几个有针对性的治疗方法
我对这种癌症治疗不足性的认识
深有体会是在我父亲被诊断为
胰腺癌
当时我们没有让他飞到波士顿
我们没有测试他的基因顺序
因为多年来人类已知
基因变异原因
是三种蛋白质
Ras, MIC 和 P53
这是我们从八十年代就已经知道的老信息了，
但至今我仍然没有药方
可以开给患者
不论是什么大肿瘤
由以上三种蛋白质引起的
癌症
没有针对Ras, MIC或P53的药物
那么你可能要问：为什么会这样？
一个不令人满意的但科学的回答是
它太难了
也就是说，不管什么原因
这三种蛋白质被这个领域称为
无药可治的基因－－
就像一台不能上网的电脑
或者是无法行走的月球
这是行业里很可怕的词汇
但它意味着
我们是否无法辨别有害蛋白质
就像在锁定分子
可以演变成小段活动有机分子一样
或者是药物替代品
现在我受训于临床医学，
血液学，肿瘤学
及干细胞移植
我们有的是
从美国食品和药物管理局批下来的
这些药物，包括
砷， 莎利宝迈
及化学引发物来自
氮糜爛性的芥氣
我们已经是处在21世纪了
我想你们应该不满于
今天的医学表现和质量
我因此回到了化学学院
想到
也许通过化学发现
进入这个新的领域
以开发源码式，
群体合作式，
通过一个学术研发合作网络
我们也许可以更快地
把有效的和有目标的治疗方法
带给我们的患者
请对这个正在运行的工作给予考虑
我今天给你们讲一个故事
这是有关一种非常罕见的癌症
它叫中线癌
相关蛋白质目标，
是一种不可治愈的蛋白质目标引起这种癌症
它叫BRD4
及相关分子
是由我在妲妠珐波尔癌症学院的实验室开放出来的
叫JQ1，我们昵称它军齐(Jun Qi)，
与做出这个分子的化学家同名
BRD4是一种有趣的蛋白质
你可能要问自己， 癌症在用各种方法试图杀害我们的患者，
它怎么会记得它是癌症呢？
当它把它的遗传物质卷起来，
分成两个细胞，再展开
为什么它不变成一只眼睛，一个肝脏
充分使用它所有的基因呢？
它记得它是癌症
原因是它是癌症，就像人体内的每个细胞上
放有细小的分子标记，
就像便利贴
提醒细胞“我是癌症，我应当不停的长大"
而那些便利贴
引进这个蛋白质和它同级的别种蛋白质
这些别种蛋白质叫做Bromodomains.
以此我们推理
或许，如果我们造出一个分子
避免让便利贴粘到它
让便利贴进入小口袋
口袋位置在这旋转的蛋白质基底上
那么，也许我们能够让癌细胞相信
尽管染上BRD4蛋白质
但它们不是癌细胞
于是我们开始着手解决这个问题
我们开发了合成物储藏馆
我们逐渐得到今天的结果及类似的物质
它叫JQ1.
因为我们不是制药公司，
我们能够做一些事情，有一些灵活度
这些是制药业所没有的
我们刚刚开始把它寄给我们的朋友
我有个小实验室
我们想我们就把它寄给别人，看这分子如何表现
于是我们把它寄给了英国牛津
那里的结晶师给了我们这个照片
它帮助我们了解到
这个分子是如何对这种蛋白质目标准确地施力
它就是我们所说的完美对象
拥有相配的外体，就像戴着手套的手
这是一种罕见的癌症
一种BRD4附体的癌症。
我们使用的样本材料
来自布利格姆妇女医院的年轻病理学家
我们用我们的这种分子了治疗这些样本细胞
我们观察到非常惊人的结果
这些癌细胞
又小又圆，快速分裂
长出胳膊和延长部分
它们还变形
实际上，癌细胞
正在忘记它是癌细胞
而且在转变成正常细胞
这个观察让我们很兴奋
下一步是把这分子注入的老鼠身上
我们唯一的问题是没有患有这种罕见癌症的老鼠
就在这个研究过程中
我在康州治疗一位29岁的消防员
他已接近他的生命终点了
就是因为这种不可治愈的癌症
这种BRD4附体的癌症
正在他的左肺里扩散
他靠左胸上插的一细管来排除废物
每个护士轮班期间
都要把细管内废物清掉
因此我们找到这位患者
问他是否愿意与我们合作
我们是否可以把他稀有的，拥有癌症的排泄物
从细管里拿出来
送到城的另一边，注入到老鼠身上
通过临床试验
做成药物初本？
但是，这不可能，人体试验不道德，不合法
而且他已为我们尽了义务
在卢瑞家庭动物图像中心
我的同事安德鲁•康成功地把这癌症转到了老鼠身上
他在这过程中连塑料都没有碰
你可以看看这老鼠的PET扫描，我们叫它老鼠PET
这癌症在扩散
也就是这老鼠后肢上的大块红色组织
我们用我们的合成物对老鼠进行治疗
加上糖分
癌细胞不扩散了
在这动物的右侧
你可以看到癌症在反应
我们现在已完成动物实验
用了4个动物模本
每一次我们都看到同样的结果
患有癌症的老鼠用药后活了下来
而那些没有用药的就很快死掉了
于是我们开始思考
此时制药公司会做什么？
也许他们会把秘密保留下来
直到他们把药物雏形
变成一种活跃的药物实体
而我们恰恰会做相反的事
我们发表了一篇文章
描述了我们的发现
尽管是早期雏形
我们向世界提供了这种分子的化学身份
这是违反我们业内常规
我们准确告诉了所有人如何制作这种分子
我们提供了我们的电子信箱地址
向人们提议如果他们写信给我们
我们会为他们提供免费分子
我们基本上是试图创造
我们自己的实验室所能面对的最具竞争力的环境
不幸的是， 很成功
（笑声）
因为我们现在与众分享我们的分子
就从去年12月
和美国的40家实验室，
欧洲30多家实验室，
其中很多是来自制药公司
开始进入这个领域
目标是这个罕见的癌症
有幸的是，现在这是
我们行业里比较合乎需求的
来自这些实验室的
对这分子的研究
已经为我们提供
我们自己不可能得到的洞悉
用这种合成物治疗过的白血病细胞
会转变成正常白血球
患有骨髓瘤的老鼠
在骨髓里带有不可治愈的癌症，
会明显的接受
这种药物治疗
你可能知道脂肪带有记忆
能够向你们演示这个真的很好
事实上，这种分子
避免这种含脂肪细胞，这种肥胖干细胞
记忆发胖
比如说高脂肪饮食的老鼠
就像我芝加哥故乡人
不会得脂肪肝，
一个重大医学问题
这个研究教给我们 -
不止我的实验室，而且我们学院
及哈佛医学院，更广泛的讲 -
我们拥有学术界独有的资源
有助于药物发现 -
也就是说，我们中心
尽管我们以科学方式测试过很多癌症分子，
远多于其他中心，
但我们从来没有制作过任何癌症分子
从那些你们能够看到的理由
我们认为学术研究中心有很好的机会
参与早期，概念化，
和有创意的领域
去发现药物雏形
那么，下一步是什么？
我们有了这个分子，但它还不是药片
它还不可口服。
我们需要改变它，以便可以送给我们的患者。
每一位在实验室工作的人，
特别是那些与患者直接打交道的人，
深刻体会
把这分子变成药物的紧迫性。
我在这里要说的是
我们可以使用你们的帮助，你们的洞悉，
你们的合作参与。
不像制药公司，
我们不需要有储放这些分子的管道。
我们不一定要有一批销售人员和市场开发人员，
不需要有这些人告诉我们如何给这药定位。
我们拥有的是学术中心的灵活度
以便集中合作与有能力，有动力，
有激情，又最好有资助的人
来把这些分子推入临床
同时保留我们有
与世界分享药物雏形的能力。
这种分子将很快离开我们
走向一家小的创业公司
它叫Tensha Therapeutics。
这真的是第四种分子
从我们小小的药物发现管道里毕业
其它两种 - 一种是常用药
用于治疗皮肤癌，
另一种是治疗几种骨髓癌的口服药 -
将很快来到床边
今年7月进入初期临床试验。
对我们来说，这是一个重大及令人兴奋的里程碑
我想要给你们留下两个主意。
第一个是
如果我们这个研究有什么特别的话，
那是较少的科学更多的战略
给了我们一个社会试验
它向我们显示了什么是可能发生的，
如果我们开放和诚实
在发现化学研究最早期
尽我们所及之力。
这一串字母和数字
标码和括弧
我想是可以通过短信发出
或者是微博到全世界
是我们这个合成物的化学身份。
我们最需要的信息
来自制药公司，
这信息
是有关早期药物雏形如何工作。
至今，这样的信息大多数是行业秘密。
所以我们正在寻求的
是下载惊人的成功，
两个原则，来自计算机学行业：
那就是开放源码和群体源码
尽快地，负责地，
把目标治疗法送给
癌症患者
这个商业模式需要我们都参与
这个研究借助于公共资源
它是由基金会资助的
另外，我在波士顿学到一样东西
那就是，你们所有人将都会为癌症治疗做事 - 我很喜欢。
有人骑单车跨州，有人走路过河
（笑声）
我在哪里都没有见过
如此独特地
支持癌症研究。
我还要感谢你们
感谢你们的参与，你们的合作
更多的是你们对我们的信心。
（鼓掌）
10年前我從芝加哥搬到波士頓，
對癌症和化學滿懷興趣。
化學是一項製造分子的科學＝
或者對我而言，對抗癌症的新興藥劑。
對於科學與醫藥行業而言，
波士頓好比是一個糖果店。
在Cambridge你到處都能
碰到研究所的學生。
酒吧的名字叫做科學的奇蹟。
看板上寫著“實驗室開放”。
可以很肯定地說在這10年中
我們已經目睹了
一場基因藥物革命的開始。
我們對現在來到診所的病患的瞭解
比從前任何時候都更多更詳細。
我們終於可以回答
這個多年來的疑問：
為甚麼我會患癌症？
這信息本身也是非常令人震驚。
你也許知道，
這場革命只是剛剛開始，
我們瞭解到有大約4萬個獨特的異變
影響超過1萬個基因，
其中有500個基因
是引發癌症的
元兇和原因。
然而相比較下
我們只有大約十來種標靶藥物。
癌症藥物稀缺的情況也出現在
我的家庭，那時我的父親被
診斷為胰腺癌。
我們沒有帶他來到波士頓。
也沒有為他進行基因組測序。
導致這個惡性腫瘤的原因
數十年前就已明瞭。
就是這三個蛋白質
Ras, MIC和P53.
這是自80年代起我們就知道的信息。
即使是這樣我也不能
為一位患上這種或者許多其他種
由這三個癌症的誘因
而發生的固態腫瘤的
病人開出藥方。
針對Ras, MIC, P53的藥並不存在。
你可能會質疑：為甚麼沒有呢？
儘管這樣的答案可能令人失望，但是卻是事實：
太難了。
由於某些原因，
這些蛋白質，用行業術語來描述，
就是無藥可醫的基因--
就像一台電腦無法上網
或者不能登陸的月球。
這是非常糟糕的贸易條件。
我的意思是
在這些蛋白質中很難找到那個小孔，
好讓我們這些分子世界里的鎖匠
能製作出一個小巧的有機分子
或者是藥物。
當我在接受臨床醫學，
血液學，腫瘤學
和干細胞移植的培訓時,
我們反而有的是，
食品藥品管理局地管理網絡上充斥著的
是這些成份--
砷，鎮靜劑,
還有氮介子氣
的化學衍生物。
現在這是21世紀。
所以我想大家一定對這些
藥物的療效和質量並不滿意。
我帶著這個想法
回到學校研究化學。
想著或許在這開源與
外包的新世界中
做發現性的
化學研究。
在學院所有的合作性網絡中，
我們或許可以
更快地把強力的標靶
療法帶給病患者。
這是一個還在進行中的作業，
我想向大家講述一個故事，
是關於一種很稀有的癌症
稱為中線癌，
也是關於一個蛋白質目標，
導致癌症的無藥可醫的蛋白質目標，
稱為BRD4,
還有一個分子
由我在Dana Farber癌症研究院的實驗室開發
稱為JQ1,被我們親切地用Jun Qi的名字來命名，
他是製造出這個分子的化學家。
BRD4是一個有趣的蛋白質。
你可能會好奇，癌症竭盡所能地殺死病患，
它自己怎麼記得自己是癌細胞？
當它收起自己的基因組
分裂成2個細胞再鬆開，
為甚麼它沒有變成一隻眼或者是一個肝臟，
儘管它所擁有的基因完全可以做到這些？
它仍然記得自己是癌細胞。
其原因就是癌細胞就好像身體里的其他細胞
有一個小小的分子書簽，
一個小便條，
提醒它自己「 我是癌細胞，我應該繼續生長。」
這些便條
包含它自己還有其他相同種類--
被稱為Bromodomains的蛋白質。
我們得出了一個想法，
如果我們製造一個分子
通過進入這個蛋白質底部
的小口袋中，來防止
這些便條黏在上面,
這樣也許我們就可以告訴這些癌細胞
它們不是癌。特別是那些嗜BRD4
蛋白質的細胞。
我們對這個問題展開工作，
研製了各式各樣的成份
最終得到了這種物質
叫做JQ1。
我們並不是一家醫藥公司，
所以有一些事情我們可以做，我們有這樣的自由度，
這是醫藥企業所沒有的。
我們開始把樣本郵寄給朋友們。
我自己有一個小的實驗室。
我們想把這個樣本寄給別人來觀察這個分子表現如何。
我們寄了一份給英國牛津的
一群才華橫溢的結晶學家提供了這幅圖片，
幫助我們瞭解了
這個分子為何對這個蛋白質目標如此有效。
我們稱之為完美的
形狀互補，非常緊密。
這是一種非常罕見的癌症。
這個嗜BRD4的癌症。
我們對從Brigham女性醫院
年輕的病理學家採集的樣本展開研究。
當我們用這個分子來對付這些細胞
我們觀察到了一些非常驚人的現象。
這些癌細胞,
這些小小的，圓形並快速的分裂著的癌細胞
長出了「 手臂 」和其他延伸。
它們改變了形狀。
實際上，這些癌細胞
正忘記了自己是癌症,
並且變回了正常細胞。
這令我們感到非常興奮。
下一步就是把這個分子應用在小白鼠身上。
問題是老鼠是沒有這種這種癌症的。
在我們進行此項研究的同時，
我正在照看一個從康涅狄格州來的29歲的消防員,
他患了這種無藥可醫的癌症，
幾乎已處在在生命的終點。
這個BRD4成癮的癌症
在他左邊的肺部生長，
在他的胸腔處有一個導管抽取碎屑。
每一次護理換班,
這些物質都會被清理掉。
因此我們接觸這位病患
詢問他是否願意與我們合作。
能不能從他胸口的導管中獲得這珍貴
而稀有的癌症物質。
然後運送到我們的實驗室植入小白鼠體內
使用一種試驗藥物
來做一個臨床試驗。
因為在人身上這樣做的話這是非法的。
他答應了我們。
在Lurie家庭中心的動物照影部門，
我的同事Andrew Kung連培養皿都不需要使用就成功地在
小白鼠身上培育出了這種癌症。
這邊有一幅對小白鼠做的陽電子掃描，我們稱為pet PET(pet意為‘寵物’)。
這癌症在小動物的
後肢這邊生長出紅色的一大塊。
在使用我們研製的成份處理過後，
這種對「 糖」的嗜好,
這種快速的生長，逐漸消失。
而在右邊的小動物，
大家可以看到癌細胞對此產生反應。
我們已經在四隻小白鼠
身上進行了這種疾病的臨床測試。
每次都得到相同的結果。
使用這種藥物的小白鼠存活了下來，
沒有使用此藥物的則很快就死亡了。
我們就開始猜想，
這種情況下如果是一家醫藥公司會怎麼做？
他們大概會將這個發現列為機密
直到把這種試驗藥物做成
一種熱銷的藥品。
我們反其道而行，
發表了一篇論文。
在最早的樣品階段
講述這個發現。
我們公佈了這個分子的化學名稱，
按規定通常這都應該屬於機密。
我們告訴人們怎麼製造它。
也附上了我們的電郵，
如果有人寫信給我們，
我們可以免費贈送一份分子的樣本。
基本上我們是在為自己的實驗室
嘗試創造一個競爭激烈的環境。
不幸的是，我們成功地做到了。
（笑聲）
自去年12月以來
我們與美國40所實驗室
分享了這個分子。
還有歐洲的30家
許多藥廠也參與進來
研究這種
罕見的癌症。
令人欣慰的是這個課題
已經在行業裡變得熱門起來。
從收到我們發送的分子的其他實驗室
得來的反饋，
給我們帶來了一些
我們原先並沒有的認知。
使用這種分子治理的血癌細胞
變回了普通的白細胞。
有多重骨髓瘤的老鼠，
一種生長在骨髓中無藥可醫的惡性腫瘤，
對這種藥物的治療
產生了極大的反應。
你可能知道脂肪細胞也有記憶，
很高興可以親身為你們說明。
實際上這個分子
能防止脂肪干細胞
記住如何製造脂肪。
即使給予小白鼠高脂肪的飲食,
好像在芝加哥的人們那樣，
它也沒有產生脂肪肝。
脂肪肝是一個重大的醫療課題。
這研究向我們展示的是--
不僅是我的實驗室，還有我們的研究所，
哈佛醫學院－
我們在學術界有獨特的
醫藥開發資源--
我們的實驗中心
或許已經科學地測試了比其他任何地方
更多的抗癌分子，
從來沒有自己製造藥物。
因為所有這些提到的理由，
我們覺得這對學術中心來講是一個非常好的機會
來參與到這最早期的
充滿挑戰與創造性的
樣品藥物開發階段。
然後呢？
我們有了這個分子，但它還不是一片藥丸。
不能口服。
我們需要解決這點，以便向病患提供。
實驗室裡的所有人，
特別是在與病患者們有過交流後，
都覺得自己有義務
來提供一種以這個分子為主要成份的藥品。
在這裡我不得不說
我們有需要獲得你們的幫助與意見，
以及合作性的參與。
與藥品公司不同的是,
我們沒有一個生產流水線。
我們沒有一只銷售軍團來告訴我們
如何針對其他產品來定位這藥物。
我們所有的是學術界的自由度
與能幹，積極，熱情,
最好也能得到投資的人
來一起努力將這些分子推向診所。
同時保留我們
與全世界分享樣品的能力。
很快這個分子將離開我們
進入到一個小的新創辦的公司
叫做 Tensha Therapeutics。
這是從我們這藥物開發
過程中得到的第四個分子。
一種治療皮膚上的
淋巴瘤的局部用藥。
還有一種是口服治療多重骨髓瘤
會在今年7月送達病床邊
進行第一次臨床試驗。
對我們來說是一個重大的令人激動的里程碑。
我想為大家留下兩個構想。
第一個是
這個研究特別之處在於，
與科技相比其中的策略更重要--
對我們來說這是一個社會試驗，
這個試驗可以進行，如果
我們在化學研究發現
的最初階段保持
開放和誠信，
我們的這成分的化學名稱
一系列的字母和數字
符號和括孤號
都可以用簡訊發送,
或者在全世界範圍發佈微網誌，
這些是我們最需要從
醫藥公司得到的，
是些關於
這些早期試驗藥物是如何生效的信息。
然而它們在很大程度上仍然被列為機密。
我們努力嘗試應用
兩個非常成功的
計算機科學行業的原則,
就是開放原始代碼和群眾外包
來快速，負責地
加快向癌症病人提供
標靶療法的速度。
這個商業模式需要所有人的參與。
這項研究是由
公眾和基金會集資。
我在波士頓所學到的一件事是
人們願意為戰勝癌做出任何努力，我很欣賞這熱情。
騎單車跨越全州，在河流中穿行。
（笑聲）
我從來沒有在任何地方
看見對癌症研究
這樣特別的支援。
所以我想感謝大家
的參與和合作
以及對我們的理念所持有的信心。
（掌聲）